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20211431 HebeiMedicalJournal,2021,
.1002-
:··
替格瑞洛致呼吸困难发生现状及机制
陈玮郭雪李亚男杨秀岭

【摘要】替格瑞洛是新型的受体抑制剂,在起效速度和疗效方面均优于氯吡格雷,广泛应用于冠心病急
P2Y12
性冠脉综合征和术后患者抗血小板聚集的治疗。但随着替格瑞洛的普遍使用,其相关呼吸困难不良反应报道也
PCI
不断增加,然而临床上对导致此不良反应发生机制的研究结果存在异议。本文对替格瑞洛使用中呼吸困难发生现状
和发生机制的研究进展进行综述,为临床合理用药提供参考。
【关键词】替格瑞洛;呼吸困难;机制;不良反应

【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】()
A 1002-7386202101-0125-05
ThecurrentsituationandmechanismofdyspneacausedbyTicagrelorCHENWei,GUOXue,LIYanan,

SecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang,China
050000
【Abstract】,
TicagrelorisannewP2Y12receptorinhibitorwhichissuperiortoclopidogrelintheonsetspeedand
,
efficacywhichiswidelyusedintreatmentofacutecoronarysyndromeandantiplateletaggregationinpatientsafterPCI.
,
HoweverwiththewidespreaduseofTicagrelortheadversereactionsrelatedtodyspneahavebeenreportedmoreandmore.
,

,
situationandmechanismofdyspneaduringtheuseofTicagrelorinordertoprovidereferenceforclinicalrationaluseofdrugs.
【Keywords】;;;
Ticagrelordyspneamechanismadversereactions
替格瑞洛作为可逆性受体拮抗剂具有起等[7]研究发现接受经皮冠状动脉介入治疗
P2Y12Zanchin,
效快作用受个体遗传影响小停药后凝血功能恢复快手术且使用了替格瑞洛的例患者中有
、、(PCI)1278,
的特点[1]可显著降低心血管死亡率高达[2]基例过早停用替格瑞洛例因呼
,20%。212(17%),31(%)
于替格瑞洛治疗给急性冠脉综合征患者带来的吸困难不良反应停药通过对例使用替格瑞洛的
(ACS)。301
获益欧洲心脏病协会的个权威指南指出在不能接患者的随访发现的患者年内停药或
,2,330d,%1
受替格瑞洛治疗的患者中才推荐使用氯吡格雷[3]换用其他抗血小板药其中因呼吸困难导致的换药率
。,
然而替格瑞洛在临床应用中也存在一些问题需要关为[8]高于等[9]报道的的停药
%,%
注呼吸困难是替格瑞洛多发且独特的不良反应早期率也远高于等[4]研究的的因呼吸困难
,,,%
报道发生率达[4-6]但症状表现多为停药率研究表明支架内血栓形成与过早终止抗血小
10%~%。。
轻微至中度呼吸困难且大多数患者可于该不良反应板治疗密切相关[10]一项多中心回顾性研究显示
,。,
发生后的周或数周内耐受或症状完全消失因此替例患者中例患者使用替格瑞洛例
1,928ACS,324,604
格瑞洛所致呼吸困难一直以来被认为是一种一过性或患者使用氯吡格雷对其进行了平均为的随
,
暂时性不良反应仅有少数患者有持续性呼吸困难或访结果显示使用替格瑞洛组的患者呼吸困难发生率
,,,
被迫停药本文综述替格瑞洛使用中呼吸困难发生现高达因呼吸困难停药者占比[11]
。25%,4%。
状以及发生机制的研究进展以期为临床合理用药提穆轶等[12]以
, “ticagrelor”、“adversereaction”、
供参考和替格瑞洛倍林达不
。“adversedrugreaction”“”、“”、“
替格瑞洛致呼吸困难发生现状良反应为关键词分别对及中国医
1 ”,PubMed、EMbase
替格瑞洛致呼吸困难的发生率替格瑞洛的使院知识总库万方维普等数据库中关于替格瑞洛不良
、、
用过程中出现呼吸困难是其常见的不良反应这也是反应的文献进行检索检索时间为建库至年
,;201810
影响患者依从性和过早停药的原因之一有研究发月日用软件及人工方法进行整理并对
。31;Endnote,
现替格瑞洛因呼吸困难导致的停药率占比较高替格瑞洛不良反应发生类型和程度等信息进行分析汇
,
总经筛选最终纳入份病例引起不良反应共
作者单位石家庄市河北医科大学第二医院药学部;2725,
:050000 ,例因例不良反应描述不详最终纳入
通讯作者杨秀岭石家庄市河北医科大学第二医院药584(16,568
:,050000 ,例结果显示替格瑞洛不良反应中涉及呼吸系统的
学部),
;万方数据有例其中发生呼吸困难者例呼吸
E-mail:******@(%),200,
河北医药年月第卷第期
********** HebeiMedicalJournal,2021,
困难发生时间最短者在即出现最长在用药个断界值为即当时患者更容易
2h,661%,LVEF≤61%ACS
月以上出现出现替格瑞洛相关呼吸困难邵春丽等[22]调查分析
。。
等[13]进行了一项研究了呼吸困难产生的影响因素结果显示性别及患者合
BonacaPEGASUS-TIMI54,,,
纳入心肌梗死年的稳定型冠心病患者例并症高血压病高脂血症糖尿病及心肌梗死对呼
>121162,(、、)
进行为期个月的随访对标准剂量替格瑞洛组低吸困难发生与否影响不大P而患者年龄在
33,、(>),
剂量替格瑞洛组和安慰剂组用药后发生呼吸困难的情发生呼吸困难组要显著大于未发生呼吸困难组的患者
况进行了比较结果标准剂量组低剂量组和安慰剂组分别为岁和岁P
,、[(±)(±),=
患者呼吸困难发生率分别为和另有文献报道替格瑞洛导致的呼吸困难与
%、%%,]。,
标准剂量替格瑞洛组和低剂量替格瑞洛组的呼吸困难患者基础性心肺疾病原发疾病及病死率无明显
、
发生率显著高于安慰剂组且标准剂量组低剂量组因相关[23,24]
;、。
呼吸困难停药的比例分别为和该结果仅过早停用替格瑞洛的风险发生情况刘军等[25]
%%,
次于因出血停药的和除此之外多项研纳入了例心血管内科在住院期间接受替格瑞洛联
%%。190
究显示使用替格瑞洛引发的呼吸困难不良反应发生可合阿司匹林双联抗血小板治疗的老年岁急性
(≥75)
能与其用药剂量相关[14-17]多发生在服药周内一冠脉综合征或经皮冠状动脉介入支架植
;1,(ACS)(PCI)
般为轻中度呼吸困难停药后症状可自行缓解或消入术后患者对患者早期个月内停用替格瑞洛的
、,,(3)
失这导致替格瑞洛相关呼吸困难的停药率较高为氯发生情况停药的原因以及停药对患者年内发生主
,,、1
吡格雷的近倍[18]而一项在意大利佛罗伦萨市进要缺血事件包括心源性死亡非致死性心梗及脑卒
6。(、
行的为期年的大规模门诊研究发现每例使用替中紧急血运重建支架内血栓形成等及主要出血事
3,20、、)
格瑞洛进行持续治疗的门诊患者中就有例患者会件的影响进行了研究分析结果显示患者早期个
,1。,(3
因为迟发性替格瑞洛相关呼吸困难而再次就诊于门诊月内停用替格瑞洛发生率达例早期停
)%(65);
或急诊[19]说明替格瑞洛致呼吸困难虽然大多发生药患者年内主要缺血事件发生率较持续使用替格瑞
。1
于用药初期但此不良反应的迟发性发生亦需引起临洛治疗的患者显著升高P
,(%%;=);
床医生的关注而主要出血事件发生情况在与持续使用替格瑞洛治疗
。
替格瑞洛致呼吸困难产生的影响因素董加建的患者之间无显著差异P
(%%;=)。
等[20]回顾性分析了例冠心病经皮冠状动脉介入表明老年或术后患者早期停用替格瑞洛可
293ACSPCI
治疗的患者在服用替格瑞洛期间出现呼吸困难的可能能增加主要缺血事件的发生风险王绪云等[26]纳入
。
因素结果发现发生替格瑞洛相关性呼吸困难组与未例心内科接受替格瑞洛抗血小板治疗的冠心病患
,,642
发生替格瑞洛相关性呼吸困难组在性别年龄吸烟者并对患者早期停用替格瑞洛的发生情况进行了研
、、、,
贫血方面差异有统计学意义P与未发生出究分析结果显示有例患者分别在住
(<);,164(%)
血事件的患者相比发生出血事件的患者呼吸困难发院期间例出院当天例和出院后随访个月
,(42)、(7)3
生率显著增加P时例停用了替格瑞洛早期停用替格瑞洛患者
(%:%,OR=,=);(115);
多因素回归分析显示年龄贫血吸烟出血事较持续服药治疗患者发生主要缺血事件
Logistic、、、(%vs
件与呼吸困难发生呈正相关李海玲等[21]通过前瞻P和联合缺血事件
。%,=)(%%,
性研究对例经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动P的风险均显著升高组发生联合出血事
283=%);2
脉综合征患者服用替格瑞洛后呼吸困难相关危件的情况无差异P
(ACS)(%%,=)。
险因素等进行探讨结果呼吸困难组患者的出血事件替格瑞洛致呼吸困难的发生机制
,、2
男性比例吸烟史和左心房容积均高于非呼吸困难组腺苷蓄积理论腺苷是一种内源性核苷有多种
、 ,
P而其左心室射血分数显著低于非生理效应如扩张血管抗血小板抗炎和心脏保护作
(<),(LVEF),、、
呼吸困难组P多因素回归分析也显用等但是腺苷静脉注射后通过兴奋迷走神经纤
(<);Logistic。C
示低出血事件男性及吸烟史均为替格瑞洛相维引起呼吸困难[27]急性冠脉综合征患者服用替格
LVEF、、。
关呼吸困难发生的独立危险因素P值均其瑞洛后血浆腺苷浓度升高[28]从而导致腺苷介导的
(<),,,
中发生出血事件患者的呼吸困难风险是未发生出血事呼吸困难现认为替格瑞洛可通过如下途径使体内腺
。
件患者的倍苷浓度升高通过抑制红细胞及血管内皮细胞表
(OR=,95%CI:~:(1)
P另外曲线分析显示诊面平衡型核苷转运体抑制腺苷的重吸收[29]延
,=);ROCLVEFENT-1,
河北医药年月第卷第期
20211431 HebeiMedicalJournal,2021,
长腺苷在细胞外液的半衰期维持较高浓度转运与降解等组分等[36]比较了不同配比的
,。Scirica,Lofgren
等[4]研究观察到与氯吡格雷组相比替格瑞洛组终止液以及不同时间点处理样品的方法对血浆样品
ACS,
患者具有更高的血浆腺苷浓度而腺苷降解主要作用的处理流程进行优化使替格瑞洛对血浆腺苷水平影
,,
酶腺苷脱氨酶的活性并无差异可见替格瑞洛使得腺响的相关研究更加规范促使进一步探索替格瑞洛与
,,
苷浓度增高与抑制降解无关主要在于抑制其再摄取发生呼吸困难之间的关系
,。
过程等[30]研究发现替格瑞洛仅对存在直接抑制神经元受体有学者认为
。vanGiezen, P2Y12
的细胞中表现出维持腺苷浓度作用由此得出受体在神经元细胞上也有分布因此游离替格
ENT-1。P2Y12,
了替格瑞洛抑制而抑制腺苷摄取致其蓄积进瑞洛可能直接抑制神经元上的受体而阻断其
ENT-1P2Y12,
而导致腺苷介导的呼吸困难这一结论然而这很快受通过负耦合方式与环腺苷酸的结合增加
。(cAMP),
到了质疑双嘧达莫潘生丁对腺苷再摄取的抑制作浓度增强信号传导进而导致呼吸困难是引发
,()cAMP,,
用是替格瑞洛的倍[30]却鲜有报道其导致呼吸困呼吸困难的直接原因[37]同时增强前列腺
10,。E2
难体外试验也发现治疗浓度替格瑞洛并不对腺苷再的活性作用于和
。(prostaglandin,PGE2),PGE2PGE2
摄取产生明显影响仅在不含血浆蛋白的血液样本中受体导致高热诱导超敏反应提高迷走神经
,PGE4,,C
表现明显腺苷再摄取抑制作用[31]可能是由于药物纤维的兴奋性进一步诱发呼吸困难[38]这一结论可
。,。
血浆蛋白结合率高可结合的游离型药物浓度以较为合理的解释同样为受体拮抗剂的氯吡
,NET-1P2Y12
有限而且其他可逆性拮抗剂如依诺格雷格雷为什么较少导致呼吸困难[5]因为氯吡格雷是
。P2Y12。
和坎格瑞洛也报道了一些呼吸不可逆受体拮抗剂血小板是无核细胞不会产
(elinogrel)(cangrelor)P2Y12,
困难不良反应发生率但他们并不能显著抑制生新的受体因此血小板的整个生命周期中都被抑制
,ENT1。,。
等[32]发现血浆腺苷浓度在发生呼吸困难与而其他有核细胞如神经细胞能够快速产生新的
OrtegapazP2Y12
未发生的患者间无论是给予负荷剂量前后还是维持剂受体因此氯吡格雷对所有神经元细胞来讲抑制作用
,,
量时均未出现明显差异P诱导是短暂且有限的致呼吸困难的发生率比较低而替
,(=)。(2)ATP,。
从红细胞释放蓄积并降解为腺苷等[33]采用格瑞洛是可逆性的受体抑制剂并且需要每日
、。OhmanP2Y12,
荧光素酶生物发光法研究从细胞内的释放情况两次给药可始终维持在有效血药浓度这也就使得神
ATP,,,
发现与花生四烯酸等刺激相比替格瑞洛使红细胞释经元上的受体虽然可不断生成却可被持续抑
,P2Y12
放了更多的直接代谢为腺苷类似物替格制等[39]发现发生呼吸困难的患者替格瑞
ATP。(3)。。Ortegapaz
瑞洛具环戊基嘧啶结构是由进行结构修饰而洛游离药物浓度是未发生患者的倍提示过高的
,ATP2~3,
得[34]由此认为替格瑞洛一方面作为类似物直游离药物浓度可能使替格瑞洛也作用于中枢系统或神
,ATP
接刺激支气管另一方面在体内降解为可与经元受体
,ATP,ATP。
腺苷可脱磷酸集团而相互转换类输血相关性急性肺损伤输血相关性急性肺
。
腺苷试剂盒是一种比较方便的测定血浆腺苷水平损伤可能
(transfusion-relatedacutelunginjur,TRALI)
的方法但其工作原理与液相色谱法不同在临床研究的机制之一是衰老血细胞包括血小板可激活已活
,,()
中应用比较少目前测定血浆腺苷水平大多采用液相化的中性粒细胞启动免疫系统最终导致肺水肿和呼
。,
色谱法但由于血浆中腺苷水平较低代谢也比较快吸困难等症状可逆性受体拮抗剂如替格瑞
。、,。P2Y12
且对操作要求较高因此关于替格瑞洛对血浆腺苷水洛坎格瑞洛和依诺格雷都增加呼吸困难的发生率
,、。
平影响的研究结果差异较大另外腺苷是一种内源可能是反复与血小板结合导致血小板及红细胞过早凋
。,
性核苷在血浆中的水平主要取决于其生成与清除的亡激活类似的免疫反应[40,41]但有学者反对此观
,,。
动态平衡但其生成速度与清除速度非常快而且采血点的发生率并没有因输注衰老的血小
,,:(1)TRALI“”
后这一过程依然在持续并且血样的处理过程同样会板而增加[42-44]据报道的发生率为
。。(2)TRALI
影响血浆腺苷的代谢因此在采血后抑制血浆中腺苷[45]要远低于替格瑞洛相关呼吸困难发生率
,‰,。
的代谢十分重要为减少操作过程对血浆腺苷水平的如果观点成立具有可逆性作用于血小板
。(3)TRALI,
影响目前大多数研究采用在采血后立刻加入终止液受体的其他药物也应该会引起呼吸困难但事实并非
,,
的方法但不同配比或不同浓度的终止液以及不同的如此如可逆性糖蛋白受体拮抗剂依替巴
,。Ⅱb/Ⅱa(
测定时间点都会使测得的血浆腺苷水平有较大差肽替罗非班尚未见报道引起呼吸困难
万方数据,、)。
别[35]理想的终止液应包括可以充分抑制腺苷生成小胶质细胞引起的炎性反应受体不仅
。、 P2Y12
河北医药年月第卷第期
********** HebeiMedicalJournal,2021,
在血小板中表达而且在其他造血和非造血细胞中表类患者应慎重选择停药对于持续性重度呼吸困难不
,。
达包括中枢神经系统中的小胶质细胞[46]替格瑞洛能耐受者建议更换为氯吡格雷替格瑞洛更换为氯吡
,,,,
作用于小胶质细胞受体激活潜在的嘌呤能刺格雷当天首剂应当给予负荷剂量之后每天给
P2Y12,300mg,
激化学感受器系统可能引起潮式呼吸[47]具体机制予维持剂量并强化抗血小板治疗同时监测血
,。75mg,
尚不明确有待进一步研究小板功能
,。。
替格瑞洛相关呼吸困难的处理综上所述呼吸困难是替格瑞洛常见的不良反应
3 ,
替格瑞洛相关性呼吸困难在人群较常见但之一由此造成的停药所导致的后果不容忽视替格
ACS,,。
较少发生重度呼吸困难多为一过性轻中度呼吸困瑞洛致呼吸困难的机制目前尚无定论对替格瑞洛致
,、。
难[48]大部分患者对替格瑞洛相关性呼吸困难可耐呼吸困难机制的深入研究有助于该药的安全合理使
。、
受无需停药患者继续使用替格瑞洛治疗仍可从中获用并对寻找有效的防治药物有指导意义
,,,。
益[49]有研究发现在稳定型冠心病患者和患参考文献
。,ACS
者中替格瑞洛相关性呼吸困难对患者心肺功能方面1 TantryU,NavareseEP,MyatA,
,
均无不利影响并且使用替格瑞洛引起呼吸困难的PercutaneousCoronaryInterventionand/orAcuteCoronarySyndrome.
,ProgCardiovascDis,2018,60:460-470.
患者与未发生呼吸困难的稳定型冠心病患者之
ACS2 LiuLM,Xun-FengLI,Cun-RenLI,
间在疗效和安全性方面的差异均无统计学意义[49,50]ofticagrelorandclopidogrelonplateletinhibitioninpatientsafterPCI.
。
对于使用替格瑞洛引起严重呼吸困难的情况建JilinMedicalJournal,2018,5:819-823.
,3 HustedS,:ticagrelorinPLATOandprasugrelin
议停药并给予吸氧等相关支持治疗有研究发现腺TRITON-TIMI38andTRILOGY-ACStrialsinpatientswithacute
,。
,2016,23:e1876-e1889.
4 SciricaBM,BansilalS,DavoudiF,
状[51]张燕等[52]观察了茶碱缓释片治疗冠心病患者withbaselineconductionabnormalities:APLATO(StudyofPlatelet
。
替格瑞洛引起呼吸困难的临床效果例冠心病患InhibitionandPatientOutcomes),2018,202:
,10054-60.
者分为茶碱组茶碱缓释片与安慰剂组维
()(1g5 LiJ,TangW,StoreyRF,
,
C),、
呼吸困难临床症状评分评分和第秒用力呼2016,54:666-674.
、mMRC16 GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,-blind
气容积占预计值百分比用力肺活量assessmentoftheONSETandOFFSEToftheantiplateleteffectsof
(FEV1)、FEV1/、
呼吸衰竭发生率均显著下降且差异均有统计学意义ticagrelorversusclopidogrelinpatientswithstablecoronaryartery
,;disease:theONSET/,2009,120:2577-2585.
组患者发生率差异无统计学意义
2MACCE[%7 ZanchinT,TemperliF,KaragiannisA,,reasons,and
P刘亚梅等[53]impactofprematureticagrelordiscontinuationinpatientsundergoing
(3/50)%(5/50),=]。coronaryrevascularizationinroutineclinicalpractice:resultsfromthe
,
效性进行探讨将例服用替格瑞洛后出现呼吸困2018,11:e006132.
,172
难的冠心病患者分为干预组给予多索茶碱8 BergmeijerTO,JanssenPWA,OevelenMV,
(200mg,forearlyticagrelordiscontinuation:A“Real-World”dutchregistry
,2017,138:164-168.
2/d)(),1d
组患者呼吸困难缓解率明显高于对照组9 BonacaMP,BhattDL,BraunwaldE,
(93%vspreventionofcardiovasculareventsinpatientswithpriorheartattack
P且组间患者血小板聚集率差异以
63%,<);2usingticagrelorcomparedtoplaceboonabackgroundofaspirin-
及心血管不良事件发生率均无差异另外一项实验将thrombolysisinmyocardialinfarction54(PEGASUS-TIMI54)
。HeartJ,2014,167:437-444.
例急性冠状动脉综合征伴替格瑞洛引起呼吸困难
41610 StoreyRF,ArdissinoD,VignaliL,
的患者采用盲法随机分为组一组服用咖planneddiscontinuationofstudytreatmentwithticagrelororclopidogrel
,2,200mg
,2018,118:427-429.
,2/d,,1,11 ChenIC,LeeCH,FangCC,
困难曲线下视觉模拟尺度面积的变化和血小板升高发clopidorelinacutecoronarysyndromeintaiwan:Amulticenter
,2016,79:521-530.
生率来评估咖啡因次对于缓解替格瑞穆轶缪玮王荣环替格瑞洛药物不良反应的分析中国临床药理
(200mg,2/d)12 ,,..
洛相关呼吸困难的影响此项试验将确定咖啡因的腺学杂志
,,2019,13:1388-1390.
苷拮抗是否能在不损害替格瑞洛抗血小板作用的情况13 BonacaMP,BhattDL,OudeOphuisT,-termtolerabilityof
ticagrelorforsecondarypreventionofmajoradversecardiovascular
下缓解使用替格瑞洛引起的呼吸困难[54]
。envents:Asecondaryanalysisofthepegasus-
而对于和术后患者因停药或者换药均Cardiol,2016,1:425-432.
ACSPCI,
会增加患万方数据者缺血性事件的发生风险使获益减少故此14 CannonCP,HustedS,HarringtonRA,,tolerability,and
,,initialefficacyofAZD6140,thefirstreversibleoraladenosine
河北医药年月第卷第期
20211431 HebeiMedicalJournal,2021,
diphosphatereceptorantagonist,comparedwithclopidogrel,inpatientsCommun,2012,418:754-758.
郭宗儒从到替格瑞洛的结构演化轨迹药学学报
withnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome:primaryresults34 .ATP.,2016,51:
oftheDISPERSE-,2007,50:1844--1178.
15 SerebruanyVL,SibbingD, RamakersBP,PickkersP,DeussenA,
ofantiplateletagents:ticagrelor,elinogrel,cangrelor,:Methodological
Cardiology,2014,127:20-,2008,9:679-685.
16 HustedS,EmanuelssonH,HeptinstallS,,36 Lofgr