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盐酸阿洛司琼合成工艺改进
摘要目的: 改进盐酸阿洛司琼的合成工艺, 以利于工业生产。方法: 以 2, 4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、 3- b ]吲哚-1-酮, 然后甲基化, 再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果: 制得合格的盐酸阿洛司琼, 总收率38%。结论: 经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。
关键词
盐酸阿洛司琼; 合成; 工艺; 改进
1 前言
盐酸阿洛司琼(A lo set ron, I)化学名为 2, 3, 4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑4-亚甲基) -1H-吡啶骈[ 4, 3- b ]吲哚-1-酮盐酸盐, 是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药, 于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市, 上市后曾因引起严重的便秘而被撤销, 因其不可替代的治疗作用, FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。
文献报道的阿洛司琼合成有多条:
路线一是2, 4-哌啶二酮与N -甲基苯肼缩合、环合, 与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得, 本法缺点是 4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得, 路线较长, 且用到钠氢, 操作条件苛刻, 成本高;
路线二是以2-(1-甲基)吲哚-2-乙胺和 4-氯甲基-5-甲基咪唑的N -磺胺保护物为原料,经N -保护、强碱性条件缩合, 水解, 去N -磺胺保护等多步反应制得, 起始原料制备工艺复杂, 过程中用到三氟醋酐, 钠氢, 光气, 三氯化铝等多种成本较高或毒性、腐蚀性很强的试剂;
路线三前几步反应同路线一, 只是缩合后与碘进行自由基碘代, 水解, 再在醋酸铅、三苯基膦和一氧化碳存在下环合, 水解而得, 路线长, 收率低, 试剂成本高, 且有重金属污染。
文献报道的合成路线是以 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯(II)与N -甲基苯肼缩合得到 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III ) , 再采用 Fis-cher 吲哚合成法在硫酸中环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[ 4、3- b ]吲哚-1-酮(IV ) , 然后与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼(见图 1)。该路线步骤少, 条件较温和,收率较高, 有工业生产潜力。但原工艺中 II与N -甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠溶液调至中性, 其反应时间较长; 我们在实验中革除加碱中和的步骤, 使反应在酸性条件下顺利完成, 简化了操作简单。III的环合按文献在浓硫酸中进行时有剧烈放热现象, 容易冲料, 后处理时反应混合物难于分散, 放热也很剧烈, 操作极为不便, 经试验, 我们选择在硫酸-醋酸混合溶液中反应, 可有效避免冲料现象, 且使加料、后处理操作易于进行。经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。
合成路线
2 实验部分
1) 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III )
将 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯[4 ]( 87 g, l)溶于水(35