华法林用药指南.docx

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作用机制一
华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶,阻止维生素K还原形式KH2的形成;
KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用,使其具有生物活性,促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程;
除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用;
作用机制二
香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗;维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用;应用大剂量的维生素K1治疗通常>5mg,通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路,能在一周内引起华法林抵抗;
影响药效的因素——药物的相互影响一
消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学;
催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性,加快华法林代谢;
雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加;
保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍,因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要;
与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除,适当延长PT;
胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用;
影响药效的因素——药物的相互影响一
有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用;如:二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等;
阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血;这些药物中阿司匹林最重要,因为它广泛应用于临床且作用时间长;
红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清;
食物中维生素K摄入不足时,磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用,机制可能与肠道正常菌落清除有关;
影响药效的因素
——饮食
接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感;维生素K主要来自植物中的叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在,它能通过华法林非敏感途径生成KH2,抵消华法林的抗凝作用;
富含维生素k的食物:酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜;每100g干燥食物中维生素k的含量为,菠菜、白菜、菜花、豌豆、胡萝卜、番茄、马铃薯、猪肝、蛋;
影响药效的因素
——疾病状态
肝功能异常包括心源性肝损害凝血因子合成减少,华法林作用加强;
发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强;
腹泻、呕吐可影响药物吸收;
抗血栓作用
华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低;抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要;
凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时,而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时,因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天,而抗凝作用发生在治疗后两天;
抗血栓作用的监测
多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效,此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效;其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性;华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似,因此华法林的维持量每天5mg比负荷量更合理;
二、口服抗凝治疗策略
抗凝强度监测
1、PT是抗凝治疗最常用的监测指标,它能反映三种维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的减少,但不够精确;
2、INR标准模型在1982年被采用,计算公式为
INR=PT/平均正常PTISI
ISI为国际敏感指数,代表凝血激酶反应性
剂量与监测二
华法林治疗开始阶段应每天监测INR,直到INR连续两天在目标范围内,然后每周监测2-3次共1-2周,稳定后监测次数逐渐减少至4周一次;
调整剂量时需重新监测;由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响,华法林剂量-反应有时会出现很大波动;
华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内;INR高于目标上限时出血危险性急剧增加,INR低于时栓塞危险性增加;
教育患者:抗凝治疗的风险;注意避免外伤;规律饮食;尽量不要同时应用其他抗血栓药物;定期检测INR;掌握药物剂量;按时服药忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药;高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压;
INR和出血危险性密切相关;当INR>4时出血危险性增加,>5时危险性急剧增加;
以下三种方法可降低INR:
⑴停用华法林治疗
⑵使用维生素K1
⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物
目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验,主要根据临床选择治疗方法;
高INR治疗策略二
停用华法林INR可在几天后降到正常;静脉、皮下或口服维生素K1,INR将在24小时内降到正常;
高剂量的维生素K1如:10mg可过度降低INR,并在一周内引起华法林抵抗;
静脉输注维生素K1起效快,但可引起过敏反应,没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症;
维生素K1皮下注射效果不可预测,有时起效延迟;
与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点;口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR,INR在4-10之间时,口服维生素K1已足够,当INR>10时需口服5mg维生素K1;
2001年美国心胸内科医生协会ACCP
对降低高INR的建议一
⑴INR<5时,临床上无明显出血,不需要快速逆转INR,可将华法林减量或停服一次,并从小剂量开始应用,直至INR达到目标范围;
⑵INR在5-9之间,病人无出血及高危出血倾向,可停用华法林l-2次,INR降到目标范围后从小量开始使用;如果病人出血危险性高,可停用华法林一次同时口服维生素K1;
⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低INR,可口服维生素K12-5mg,INR将在24小时内降低;
2001年美国心胸内科医生协会
对降低高INR的建议二
⑷INR>9但临床上无明显出血,可口服维生素K13-5mg,INR将在24-48小时内降低,必要时可重复使用;
⑸有严重出血或华法林过量INR>20时,可根据情况应用维生素K110mg,新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注;每12小时可重复给予维生素K1;
⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量,可用凝血酶原浓缩物替代治疗,同时缓慢静注维生素K110mg,必要时重复使用;
出血问题——最主要的并发症
危险程度和抗凝强度有关;
其它影响因素包括:潜在的临床疾病;同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物;
严重出血和高龄>65岁、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关;75岁以上者剂量需减少
1mg/d;
INR<时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关;
需要应用华法林而发生出血的病人,长期抗凝是一个非常棘手的问题;换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血,可将INR维持在;房颤者可将抗凝强度降到或者用阿司匹林代替华法林治疗;
手术病人的抗凝治疗
多数病人术前4-5天停用华法林,使手术时INR降到正常<,术前2-3天无抗凝剂保护华法林空白期;口服维生素K1,华发林空白期可减少到2天;
术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗;换瓣者低分子量肝素疗效不确切,美国FDA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lovenox预防血栓
根据血栓危险程度可选用以下治疗方法
口腔手术,可用氨甲环酸或氨基己酸漱口,而不需停用抗凝治疗;
5、心脏瓣膜置换术
欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比;栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关;第一代的瓣膜建议INR应维持在;第二代二尖瓣机械瓣INR应在;第二代主动脉瓣机械瓣INR应在;
美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在;生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在;
6、房颤一
五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示,抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%,其中华法林使脑卒中的危险性下降>80%;
大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大,小出血华法林组发生率偏高为3%;
阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓形成,阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒中年危险度下降44%;
6、房颤二
华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效;
华法林比阿司匹林有效但出血危险性高;
随机研究表明华法林使高危房颤病人每年中风率>6%中风绝对危险度降低更明显,而对低危险病人绝对危险度降低有限;
INR维持在2-3时高危病人获益最大十五攻关项目房颤脑卒中预防试验;
高危房颤病人有以下特征:中风或血栓前状态;年龄>65岁;高血压;糖尿病;冠状动脉疾病;超声示中重度左室功能不全;
ACCP推荐的口服抗凝药物
适应症及相应的INR范围
7、其它口服抗凝治疗指征
1、瓣膜病引起的房颤
2、窦性心率的二尖瓣狭窄
3、一次或多次发生体循环栓塞
半个世纪以来华法林的第一个替代品——ximelagatran西米拉坦
口服直接凝血酶抑制剂;剂量固定,无须监测;用药起效快,停药失效迅速;没有严重的药物食物相互作用;
降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险ESTEEM;预防静脉血栓栓塞THRIVE;降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险SPORTIFV;
一过性肝酶升高;出血;
凝血酶除了参与凝血过程,还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验的观察;