微丸制备技术.docx

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第一节概述
、微丸的发展及意义
微丸(pellets)〜。它具有流动性好,易填装胶囊,装量差异小。释药稳定、可靠、均匀等特点,随着现代微丸工艺的进一步发展,微丸在长效、控释制剂方面的运用越来越多。
我国很早就有微丸制剂,在中药制剂中,如“六神丸”、“王氏保赤丸”、“牛黄消炎丸”等制剂均具有微丸的基本特征。将微丸装入胶囊内给药最早出现在50年代初。1949年SmithKline和French等认识了微丸在缓释制剂方面的潜力,把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂,使得微丸制剂得到了较大发展。目前,许多缓释、控释胶囊剂如“Theo-24”(茶碱)、“康泰克”等都是微丸制剂,一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术,如“伤风感冒胶囊”等。
微丸的最早制备工艺是手工泛丸,如中药水泛丸的制备过程主要包括起模、成型、盖面三个阶段,制备时,在药匾中加入适量的冷开水(或处方中规定的润湿剂),用刷子刷匀,撒入适量药粉,摇动和转动药匾使药粉均匀粘附在药匾上并被润湿,再用刷子将润湿的药粉由匾上轻轻刷下而成细小的颗粒,并在匾中反复滚动而成致密的小粒(母核),再加水使润湿,撒药粉使均匀粘附在母核上。滚实,如此反复,直至制得大小合适的微丸。该操作较繁琐,对成品中的主药含量,崩解度等较难控制,易引起微生物污染,工艺条件难以有效控制。随着微丸的广泛运用,其制备技术也得到了很大促进及发展,各种制丸方法不断产生,生产工艺从最早的手工制作,发展到半机械化制备,目前已进入到全自动化制备阶段。
微丸的制备方法大体上可归纳成以下四大类:旋转式制丸,压缩式制丸,层积式制丸以及球形化制丸。其卡要制备技术归纳如下:
、微丸种类及特点
(一)微丸种类
微丸种类主要包括:速释微丸,缓释或延释微丸。其中缓释或延释微丸包括:骨架型、肠溶衣型和不溶衣型微丸
速释微丸药物与一般制剂辅料(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)制成的具有较快释药速度的微丸,一般情况下,30min溶出度不得少于70%,微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂,以保证微丸的快速崩解和药物溶出。
骨架型缓释微丸药物加脂肪或蜡类物质和其它难溶基质制成的具有缓释性能的微丸,通常无孔隙或极少孔隙,在胃肠道释放药物过程是:外层表面融蚀或磨蚀t分散t溶出。其释药方式通常符合Higuchi方程。
肠溶衣型微丸含药速释微丸用肠溶性高分子材料(如丙烯酸II树脂等)包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸。较适合于对胃具有刺激性的药物(如阿司匹林)和在胃中不稳定药物(如红霉素等)微丸制剂的制备。
不溶衣型微丸药物普通微丸经包裹水不溶性高分子薄膜后制成的缓释或控释微丸,包衣膜中常加入一定量的水溶性物质,称致孔剂,其作用是:当衣膜与胃肠道液体接触后,广泛分布在衣膜中的致孔剂便溶于水,在膜中形成无数微孔,水由微孔渗入丸芯,使药物溶解后,通过微孔慢慢扩散至体液中。其释药方式通常符合零级或一级动力学方程。
微丸特点
外形美观,流动性好。填装胶囊时,无需加入助流剂,比粉末、颗粒填装胶囊的重量差异小,较适合于复方制剂的制备,且可避免复方成分在制备过程中的相互作用。
含药量大。微丸在制备过程中,由于外力的作用,使其内部较坚实,在填装胶囊时比粉末或颗粒有较大的装量;此外,根据制丸工艺,某些药物在微丸中的含量可达80%以上,因此,单个胶囊的最大剂量可达600mg
易制成缓释、控释制剂。采用不同释药速率的多种小丸混合,可方便地调节药物的理想释药速度,加入适量速释微丸,可避免一般缓释、控释制剂体内吸收时滞问题。
释药稳定。当微丸粒径一定时,具有较固定的表面积,且球体具有较好的抗压效果,在胃肠道蠕动挤压中不易破碎,释药面积较颗粒、片剂恒定,从而具有较稳定的释药速率。
生物利用度较高。实验表明一般片剂在胃内的滞留时间通常为2〜4h,而微丸则为4〜6h,对在胃中、十二指肠上部有吸收区域的药物,微丸制剂比片剂具有较高的吸收白分率,生物利用度亦高。
⑹局部刺激性小。微丸比片剂在体内的分布面积大,对同等释药量而言,片剂易造成局部药物浓度过大,产生局部刺激反应,微丸则以单位小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物,有效地避免了局部药物浓度过大,降低了药物的刺激性。
第二节微丸形成机理
、微丸的结合力
微丸的量重要性质之一是具有较高机械强度,这一性质在制丸过程及其后续生产,如包衣和胶囊填充过程中起着重要作用。如果微丸缺乏足够的机械强度,在挤压和磨擦等外力作用下,微丸很可能破碎、磨损或变小。例如在包衣过程中,特别是在流化床设备上,微丸始终处于相互碰撞和与机械容器壁磨擦的状态中■因此,微丸必须具备足够的强度,以保持其外形不变。而微丸强度的维持则与微丸化过程中的结合力(bondingforces)有重要关系。结合力即是使粉末或细粉结合成微丸的力,这种结合力既包括成丸过程如滚动、揉捏、旋转、挤压等机械作用力,也包括成丸过程中粘合剂或润湿剂等成分产生的液体界面力、毛细管力以及粒子与粒子之间的粘附力及内聚力等。
(一)固体粒子间的相互作用力
此种相互作用力是小范围作用力(short-rangeforces),如果固体粒子靠得足够近,这种力能使粒子结合在一起。但随着粒子的增大和粒子间距离增加而变小,这种相互作用力可能是分子问范德华力、价键力、静电力或磁力。
价键力仅在1nm距离范围内才起作用,,这两种力虽然作用较小,但在微丸形成过程中确实存在。
小粒子通常携带一定静电荷,这是由于粒子粉碎或相互磨擦时产生的界面剩余电荷积累或双电层的形成。静电力大小取决于粒子性质和粉碎类型。而且,静电力不仅在粒子粉碎、结合过程中出现,也在微丸形成及包衣过程中出现,在后一过程中常常是包衣生产的不利因素,带有相反剩余电荷的粒子具有较大的结合力,而同电荷粒子则不易聚集。双电层普遍存在于粒子问,是永久存在的作用力。
虽然磁力在微丸制备中较少讨论,也可能是没有作为一种力加以认识,然而这种力可能存在,且在粒子问会产生非常强的结合作用。
(二)液体毛细管力和表面张力
在任何一种湿法制备微丸过程中,最初产生粒子间粘合力的是系统中的液相(如润湿剂),因此,液相类型,加入时间及量,关系到微丸的硬度及质量,当液体最初加入时,在粒子间接触点处形成不连续棱镜样(lens-like)环形粒子,每个粒子表面分布着许多这样的接触点,在聚集阶段,液体相对空隙来说量较少,此时空气为连续相,称为钟摆状态(pendularstate)(图14-1a),此时液体的表面张力使粒子相互连结。当液体完全充满粒子间空隙时,称为毛细管状态(capillarystate)(图14—1c),此时液体还不足以包围聚集体,由于液体在聚集体表面小孔中有趋向边缘之特征,形成毛细管内液体凹面,而产生毛细管负压,使得结合力进一步上升,液体一旦蒸发,则此力即消失。在钟摆状态与毛细管状态的中间状态称为索带状态(funicularstate)(图14—1b)。此状态中液体为连续相并包有空气。当进一步加入液体,聚集体将变成液滴状态(dropletstate)(图14—1d)。此时的聚集体粘合强度仅仅取决于所用液体的表面张力。
因此粒子聚集体的粘合强度来源于液桥即液体表面张力和毛细管引力产生的粘合力。
固体桥中的粘附力和内聚力
高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面,在粒子之间产生较强的固体桥,而形成较硬的粒子聚集体,其形成过程见图14—2。
形成固体桥机理有如下4种类型:
溶解物结晶化粘合剂随着溶剂的蒸发,溶解的固体物在粒子接触点上开始析晶并形成连续骨架(即固体桥)使粒子粘合。
粘合剂的固化此种粘合剂在使用时处于液体状,经一定时间或催化后,自发发生固化而形成固体架。
融化即在高温时,粘合剂融化,粘附于粒子表面,冷却后,粘合剂自然凝固形成固体桥。
烧结和化学反应即通过烧结和化学反应形成固体桥。此法不适合制备制剂。
机械连锁
粒子的机械连锁可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌和压缩过程中,其形成过程见图14-3,机械连锁对微丸的强度仅有很少的作用。
二、微丸的成核和生长
根据不同制丸工艺,微丸形成基本机理可划分为四种类型,即成核(nucleation)、聚结(coalescence)、层结(layering)和磨蚀转移(abrasiontransfer)过程。
成核过程是微丸最初形成机理之一,将液体小心加入或喷入药粉中,通过液桥聚集形成空气-水-固体三相核(图14—4a)。该过程一个重要的特征是体系中的物质总量和成核数量是时间的函数,即随着时间的延长,体系中不断加入固体粉末和粘合剂。丸核数量也随之增加,成核过程主要是靠液桥作用完成的。
聚结过程是已成形丸核随机碰撞形成较大粒子的过程。只有那些表面稍带过量水分的核才能发生有效碰撞,否则聚结过程难以完成,除非补加足够的
机械压力。仅仅依靠液桥的粘力是不足以抵抗如滚动等产生的破碎力,在这一过程中虽然核数进行性下降,但体系总量不变。聚结过程主要是通过液滴状态丸核的结合作用完成的(图14-4b)。
层结过程是描述继续加入原粉到已成核的体系中,使核成长的过程。加入物可以是十燥的,也可以是润湿的,但加入物粒径必须比已成核直径要小,由于每次加入的量较小,核成长速度也较慢。在这过程中丸核总数量不变。然而其大小和物质总量则随时间而变化(图14—4c)。
磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中,物质从一个丸芯上剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程。很明显,在这一过程中,丸芯总量不变,仅仅是丸芯大小发生变化,而且随着时间延长,这种磨蚀转移变化会逐渐变小(图14-4d)o在丸芯最初形成过程中,特别在层结和聚结过程中,有三种使丸芯变小的作用,即磨损、破碎和粉碎(图14-5)。那些脱落的细粉和破碎的碎片,主要通过层结过程,重新粘合到没有破碎的核上,完成核的成长过程。如那些细粉的碎片具有足够的表面粘性,它们可能通过碰撞聚结成较大的粒子。在核长大过程中,磨损、破碎和粉碎是微丸制备过程中一个常出现的I可题。
三、微丸成型
微丸成型取决于所选制丸设备类型和制备过程。根据上节所述的4种制丸基本类型,讨论旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸及球形化制丸过程中的微丸成型。
(一)旋转式制丸
旋转式制丸(agitationprocedure)是研究最多和最充分的一种制丸过程,亦是最早的机械制丸工艺,其主要设备是旋转式金届容器,容器的形状有鼓形、盆形、碟形等。此工艺不仅能实现微丸的工业化生产,而且为研究微丸成型机理提供了大量的实践依据。
旋转式制丸技术第一阶段包括原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结过程,最终形成较好的丸核,丸核的大小取决于原粉粒子的大小、水分、粘合剂溶液的粘度、基质的湿度、滚动和十燥速度以及其它影响丸核形成速度和程度的各种因素。成核过程之后即是聚结,在大粒子相互碰撞过程中,一些粒子被撞碎并且聚结在另一些粒子表面,
因此,在第一阶段的聚结过程决定了丸核的大小。在第二阶段即层积过程中,由于粒子磨损或碰撞产生的细粉被丸核粘附,同时由于丸核以一定速度随着容器旋转及丸核问相互磨擦,丸核表面的棱角逐个被消除而形成球状丸芯。为了避免过多地产生不能被粘附的细粉,必须降低旋转速度,但这样也就降低了微丸的成长速度。因此。层结过程成为微丸成长的主要过程,此时粒子中的水分量对细粉的粘附起决定性作用,很明显,旋转式制丸技术的主要形成机理是成核、聚结和层结过程(图14-6)。
在旋转式制丸过程中,滚动对原粉粒子形成丸核和丸核问的重新分配以及形成较硬的微丸均起重要作用。微丸的硬度与粘合剂溶液的表面张力有直接的关系,因为溶解在溶液中的物质能增加其表面张力,一旦十燥后,能形成固体桥,由于丸核形成的随机性,旋转式制丸技术生产的微丸粒径大小分布区域较宽,也容易形成不规则形状。
(二)层积式制丸
层积式制丸(layeringprocedure)指的是药物以溶液、混悬:液或十燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程,沉积物可能是结晶、颗粒或丸核。有两种工艺技术:一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法,另一种是十燥粉末层积在丸核上的粉末层积法。层积式制丸工艺条件将在本意第三节详细讨论。虽然通常用于溶液、混悬液层积式制丸的处方成分与粉末层积式制丸基本相似,但两种工艺的微丸成型机理不完全相同。
(1)液相层积法在溶液、混悬液层积制丸工艺中,药物粉粒溶解或混悬于某种溶剂中,液相处方中可以加入粘合剂,也可以不加。一旦将处方液体喷雾,由于液体的表面张力,雾滴在丸核表面铺展,随后溶剂挥发,形成沉积层,雾滴的铺展性取决于溶剂的性质、固体物料的润湿性以及雾滴的动力学性质,随着液体的蒸发,溶解物结晶析出,最初是悬浮在雾滴溶液中,由于毛细管力作用及表面张力作用,结晶相互聚集,最后在粒子间形成固体桥,固体桥强度取决于粘合剂、附加剂及药物的性质。在溶液层积过程中由于药物和粘合剂完全混合,以及药物结晶化的作用,通常所需粘合剂浓度较低,而在混悬液层积过程中,由于粒子溶解度小,相互粘结力差,在大多数情况下,固体桥是由固化型粘合剂形成的,因此,需要较高浓度的粘合剂。重复操作以上喷雾和十燥过程,球形丸核不断生长,控制喷雾速度、雾滴大小、十燥速度和液体浓度等条件,即能制得预期大小的微丸。在层积式制丸全过程中,当磨损或喷雾十燥速度和液体浓度等工艺条件不完全适合所用处方,或粘合剂类型或浓度不够理想时,会产生细粉,其结果是微丸生长明显减慢或不长大。甚至能使已成形微丸磨损或破碎。然而,
若丸核表面有足够的水分,细粉即粘附到丸核上,层积过程将继续进行,直至得到适合的微丸。
(2)粉末层积法在粉末层积式制丸中,一般是把粘合剂溶液喷到丸核上,随后加入药物或赋形剂粉末,潮湿的丸核在旋转容器中利用液体毛细管力粘附粉末粒子,形成细粉层。随着粘合液的喷入,更多的粉末粘附在丸核上,直至制得适宜大小的微丸。在同时进行的十燥过程中,随着部分溶剂的蒸发,粘合剂和其它溶解成分析出,“液桥”部分被“固体桥”取代,如果大量的药物溶于粘合剂中,则对形成固体桥有帮助。该法与传统的泛丸制法有很大的类似。必须强调的是,制丸过程中加入或摩擦产生的细粉不一定完全被丸核粘附,当喷入粘合剂溶液时,那些细粉可能吸收水分而相互聚集成假核,即与正常核的大小及含药量不同,而增加了体系中的丸核数量。在随后的相同操作中,细粉也会层积在那些新形成的假核上,从而导致形成微丸含量不均匀,大小不一。这是粉末层积式制丸技术中存在的一个重要问题。值得注意。
压缩式制丸
压缩式制丸(compactionprocedure)是指用机械力把药物及赋形剂压制成一定大小微丸的过程。可分成加压式制丸和挤压式制丸两类工艺。
加压式制丸在加压式制丸技术中,第一步是原粉的预处理,可压性较好的粉末可直接加入十粘合剂,否则需采用湿法制粒后十燥,其目的是增加可压性。在高压下,粉末的弹性和塑性形成新的平衡,粉末被紧密地挤压在一起,由于粒子间距离足够近,小范围的作用力(如范德华力,静电力以及吸附双电层)就变得有效,易碎的粒子可能被压碎和形成机械连锁,在进一步的高压下,颗粒体积缩小到密度接近处方成分的真密度。如果处方粒子中的成分能形成低共熔物,则对微丸形成有利,在压缩接触点上产生的热能使低共熔物熔化,冷却后,熔化物即固化,形成高强度的固体桥,物料中包裹的水分,通过毛细管力对粒子粘结亦有一定作用。该工艺与普通压片工艺相似,仅存在模具形状、大小的差异。
挤压式制丸该技术包括三个单元操作:首先是用粘合液把十粉制成湿颗粒,这一过程主要是依靠毛细管作用力以及液桥作用。粒子的硬度取决于粘合液浓度,随之是把湿颗粒移入挤压机械中挤压成高密度的条状物。这些条状物的粘合力主要来源于毛细管力、失水后形成固体桥、机械连锁以及一定程度的分子间作用力。这些条状物最后在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆,制成微丸。在球形化过程期间,微丸内部水分被压至外层,在微丸表面产生粘性。这种粘性粒子在球形化设备的旋转滚动作用下,形成圆形微丸,随着液体慢慢地挥发,溶解物在微丸内部及表面析出结晶,形成固体桥,表面结晶就形成微丸外壳,以减少水分的进一步丢失,保留一定的水分在微丸内,被包裹的水分虽少,但对
微丸的硬度有显著的作用,否则,在十燥过程中,缺乏机械强度的多孔微丸可能会松散。
球形化制丸
球形化制丸(globulationprocedure)技术是将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。雾化液体在其它制丸技术(如液相层积法)中也被采用,但仅仅是用于微丸成长过程。在球形化制丸技术中,通过蒸发或冷却作用,雾化过程能直接从热熔物、溶液和混悬液得到球形颗粒。液体被雾化后,产生很大的表面积,这就进一步增加了雾滴的十燥和冷却效果。
在喷雾十燥期间,由于热气流和液体的蒸发作用,雾滴相互碰撞,发生热和物的转移。蒸发作用与体系中湿度、温度及雾滴周围空气流动性有关,当溶剂蒸发至雾滴表面呈饱和状态时,开始生成固体粒子,这些粒子最初在毛细管力作用下聚集在一起。以后逐渐被固体桥粘结在一起,最后在雾滴表面形成多孔外层或外壳,外壳厚度随着蒸发和溶解物从外向内不断结晶而增厚。溶解物可能是药物、粘合剂或其它辅料,逐渐增厚的外壳将阻止水分向外迁移,由于溶剂蒸气的迁移速度减慢,在雾滴内产生高蒸气压。如果外壳具有一定的弹性和强度则会膨胀,以使内部蒸气通过外壳小孔而释放,雾滴最后变成中空微丸;若外壳较脆或无孔,则不能膨胀而是破裂成碎片。
在热熔物的喷雾聚结过程中,雾滴须被冷却至基质熔点以下,在这一过程中处方中成分应有确定的熔点或较小的熔距,这对于粒子迅速成球形化聚集在一起十分必要。在大多数热熔物喷雾聚结过程中,由于无溶剂蒸发,故一般形成硬度较大的无孔粒子。在理想工艺条件下,摩擦力引起的磨损对喷雾聚集微丸形成的影响可以忽略不计。太高的喷雾聚结温度使微丸变形和部分结块,温度太低则微丸不成球形。
第三节微丸制备设备和技术
一、普通及改进包衣锅制备微丸
19世纪初期,包衣锅就用于制药工业,一般用于片剂包糖衣,随着包衣技术从糖衣向薄膜衣及水性包衣的进步,包衣锅也相应改进。如背面和侧面开孔的包衣锅(rearandside-ventedpans),可促进热空气的均匀流动。附加的控制系统则使制备过程程序化,所有这些大大地改善了包衣操作。
1956年Blythe首次在美国专利上公布了用包衣锅制备微丸的技术,1979年McAinsh和Row/美国取得了用侧面开孔包衣锅进行微丸包衣的专利。但目前仍有大量微丸制备技术采用普通包衣锅制备。
普通包衣锅广泛用于制备微丸的原因:除了价格比新型制丸设备便宜外,对药物层积制丸和微丸包衣有较强的实用性。一般制备工艺通常采用以下一种或多种操作过程进行:加入十燥药粉至空白丸种上(如小糖珠)制丸(层积过程);用十燥药物颗粒或结晶作为起始丸种制备微丸(层积过程);加入含药溶液或混悬液至空白丸种上制丸(层积过程);在普通微丸表面包上一层控释层(微丸包衣)。
但普通包衣锅制备微丸也存在劳动强度大,生产周期长,得率低等不足。最大缺陷是缺乏生产过程控制系统,成品质量稳定性难以控制。
(一)普通包衣锅
包衣锅有多种形状,主要有梨形,六边形,三角形,圆形,椭圆形,环形等。大小也不等,〜,在实验室里甚至有直径更小的实验用包衣锅。影响包衣锅中药物混合效果的主要因素为:包衣锅形状、大小、与水平的角度(即倾斜度)、转速以及一次投料量。微丸在锅中随旋转运动上升至最高点时以瀑布状运动,中心部位运动最激烈。锅中前后部会形成死角,常常可以看到周边有大丸运动。椭圆形锅的死角范围比圆柱形锅要小,45。倾斜角比25°倾斜角的运动死角要大。
由于大多数锅的内表面较光滑,圆形粒子在其表面上不是滚动,而是处于滑动状态。为了提高粒子的滚动性和促进均匀混合,必须预处理锅面,一般喷涂一定量包衣液在锅面上。并加少量处方成分的细粉,使锅面变得较粗糙,如果仍达不到理想的滚动要求,可在锅面上粘附合适的挡板材料(如胶布等)。

普通包衣锅通常有热风及排气管道。由于所有的空气管道都安装在锅口前部,故空气流效能很差,在许多微丸包衣过程中,用热空气促进溶剂的蒸发,在二次喷雾间歇中,才送入热空气,以加快微丸十燥,缩短制丸时间,供气管应当置于瀑布床(cascadingbed)底部,这样,有利于微丸的十燥和运动,连续制丸工艺中如果溶液加入速度和粉末加入速度能使锅内湿度保持平衡,则不需要热空气,不使用热空气的好处是在药物层积过程产生的细粉较少。
另一方面,合适的排气系统是必不可少的。该系统必须保证尘埃和挥发溶剂的排出速度,排气管应当安装在锅上部三分之一高处。气流排出速度直接影响到锅内的温度和湿度。对微丸表面形态可能也有影响,喷雾速度及粉末加入速度,亦影响到微丸的溶出度,若速度过快,微丸在锅中的挤压时间较短,微丸的硬度下降,溶出度上升。因此,排气速度必须固定在一个适合的水平,否则会直接影