华法林指南.doc

华法林指南
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要
付研王旭东袁小丽斯琴刘易新
胡大一审校
(首都医科大学附属北京同仁医院100730)
华法林的药理学
双香豆素类抗凝药的作用机制
华法林是一种双香豆素衍生物,通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子,能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸,这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路,诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。
羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面,因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成,进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外,维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1(植物甲萘醌)所拮抗,因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1(通常大于5mg)可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K
环氧化物还原酶所还原。华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常,但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物,由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成,通过消化道迅速吸收,具有很高的生物利用度,健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36~42小时,通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环,聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响,包括细胞色素P450基因位点的突变,肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比,肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。
此外,遗传学因素、各种药物、饮食的影响,以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响,药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率,此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如,考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用,某些药
物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。
临床上抑制S型华法林的代谢更为重要,因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清除,从而增强华法林对于凝血酶原时间(PT)的作用。相反,有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除,对应用华法林治疗患者PT影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢,从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率,但是对于应用华法林治疗的患者,即使饮用大量白酒对PT也没有显著影响。
华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见,对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱,为达到理想的抗凝效应,通常需要应用常规剂量的5-20倍。
由于凝血IX因子的突变,往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于
%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX的水平会显著下降,其它维生素K依赖性凝血因子水平也会下降30~40%。病理性凝血并不会反映在PT上,因此,凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。
长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感,许多食物中都含有叶绿醌。维生素
K能够阻碍华法林的抗凝效应,因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者,由于增加维生素K的摄取,减弱了华法林抗凝效应。对于应用