槟榔碱研究进展.doc

# 综述#
槟榔碱及其衍生物的研究进展
摘要目的与方法综合整理并介绍槟榔碱及其衍生物的研究及新进展结果与结论槟榔碱作为天然M受体激动剂长期以来一直受到人们的重视,但由于它对受体亚型选择性差、临床疗效低及代谢不稳定等缺陷而限制了其在临床上的应用,对其结构进行的一系列改造修饰,以适应目前临床治疗 AD 症的要求;总结槟榔碱激活ETA抗动脉粥样硬化的分子机制;其他槟榔碱作用,抗肿瘤、杀虫、醒酒上的新思路或机制。
关键词槟榔碱;阿尔茨海默病;选择性;抗动脉粥样硬化
槟榔碱( arecoline,化学名为 N
甲基
1, 2, 5, 6
四氢烟酸甲酯)是棕榈科植物槟榔( Areca catechu L )的干燥成熟种子中提取的生物碱。结构式如下。近年来,有文献报道槟榔碱能抑制氧化型低密度脂蛋白(ox2 LDL)或高糖致血管内皮细胞单核细胞趋化蛋白 1 (MCP2 1)、细胞间黏附分子 1( I CAM2 1)的基因表达[ 1-3 ];;槟榔碱能抑制高脂诱导的大鼠血管组织中黏附分子和趋化因子的表达,促进一氧化氮的合成与释放,可能具有一定的抗动脉粥样硬化作用[ 4 ];能抑制 ox2 LDL诱导的巨噬细胞炎症因子表达等多种作用。本文重点阐述槟榔碱在各大疾病中的应用机制或结构修饰。
阿尔茨海默病( A lzhe i me r
s disease , AD )
阿尔茨海默病( A lzhe i me rs ' disease , AD)是一种进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性变性疾病,其发病率高、预后差,已经越来越引起人们的关注和重视。在阿尔茨海默病(AD)病人中,位于突触后的中枢M1受体密度不变,而位于突触前中枢M2和M4受体密度明显降低,因此突触后胆碱神经元完好而突触前神经元变性,变性使乙酰胆碱(ACh)的释放不足,结果使M1 受体处于刺激不足的状态。乙酰胆碱 M1受体激动剂对神经元有保护作用,能促进神经元的生长,而且能逆转2淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡,减少 Tau蛋白的磷酸化
[ 5 ]。因此M1受体的活化对学忆非常重要,刺激不足会导致认识减退,因此用激动剂选择性地刺激M1受体以补偿ACh的不足,对AD病人有益。但过度的刺激会引起广泛的副作用,如多涎、流泪、出汗、高血压和心动过速等。具有M1 激动作用兼有M2/M4拮抗作用的药物有益于治疗 AD,因其可大大减轻药物引起的副作用。
槟榔碱(1)作为天然M受体激动剂长期以来一直受到人们的重视,但由于它对受体亚型选择性差、临床疗效低及代谢不稳定等缺陷而限制了其在临床上的应用[ 6 ]。为改善槟榔碱的药效学及药动学特性以适应目前临床治疗 AD 症的要求,对其结构进行的一系列改造修饰,主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化和四氢吡啶环用另外含氮的单或双杂环取代及酯基的生物电子等排体取代。在四氢吡啶环上引入甲基或在氮原子上引入较大的烃基与槟榔碱相比均不增加与受体的亲和力,因此这方面的研究相对比较少,而研究主要集中在酯基和四氢吡啶环上[ 7 ]。
、以肟醚作为酯基的生物电子等排体
以肟醚基作为酯基的生物电子等排体取代是槟榔碱结构改造的重大突破,其中 Cl2979 (Milameline ,2)与槟榔碱相比,其抗健忘口服活性增加,且不诱发M受体样副作用。Cl2979