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胰岛素研究的进展
摘要近年来胰岛素的研究在各个方面进展均迅速,在胰岛素生理功能方面,除了经典的代谢调节作用外,还具有促生长作用,可能是体内一种重要的生长调节因子。此外,本文还介绍了胰岛素与其受体相互作用、胰岛素蛋白质工程研究进展,以及胰岛素及其类似物在临床应用的前景。
关键词胰岛素胰岛素受体促生长作用糖尿病
1869年德国的朗格汉斯(Langerhans)发现,在胰腺内除有众多的腺泡外,还散在有一群群非腺泡细胞,它们在宛如大海的胰腺中,犹如点缀着的星星小岛,称为胰岛。成年人胰腺中约有170万~200万个胰岛,以胰尾部的密度较大,每个胰岛的直径从75μm~175μm不等,总重量仅占胰腺总重量(90g)的1%~2%。
胰岛细胞在体内究竟起什么作用,曾引起众多科学家的关注,直到1921年,加拿大的班亭(Banting)和贝斯特(Best)从胰腺中分离出纯化的胰岛素后,胰岛分泌胰岛素及其与血糖的关系才大白于天下。作为治疗糖尿病的特效药,胰岛素的发现在医学史上具有划时代的意义,它在千百万糖尿病人心中燃起了生命的希望。

胰岛内有多种内分泌细胞,分泌胰岛素的细胞称为β细胞。β细胞约占胰岛细胞总数的60%~80%,主要分布在岛的中心,周围围绕有A细胞、D细胞和PP细胞等内分泌细胞。β细胞体积较小,马洛里(Mallory)染色胞质着桔黄色,内含大小不一的分泌颗粒,称为β颗粒,免疫组化研究观察到,抗胰岛素抗体定位其内,表明β颗粒是胰岛素在β细胞内的贮存形式,当细胞外液葡萄糖浓度增加时,可出现β细胞脱颗粒现象。β细胞释放的胰岛素可通过体循环、岛内细胞间的缝隙连接及岛内微血管,对体内各种细胞、胰腺外分泌细胞及岛内相邻的内分泌细胞发挥巨大的影响。
新近资料表明,β细胞除分泌胰岛素外,还合成一种叫淀粉素(amylin)的多肽,它具有抑制胰岛素分泌和拮抗胰岛素作用的生物活性,与糖尿病的发生有一定关系。

β细胞首先合成的是一个大分子的前胰岛素原,以后加工成由86个氨基酸残基组成的胰岛素原。在酶的作用下,胰岛素原又进一步裂解,产生一个胰岛素分子和一段连接肽(C肽)。
胰岛素是含51个氨基酸的小分子蛋白质,分子量约6000,分子中有2个肽链(A链和B链),通过2个二硫键结合在一起。各种哺乳动物的胰岛素分子的氨基酸组成虽有差异,但差异不大,因此,在治疗人胰岛素分泌不足时,可注射猪或牛的胰岛素,但长期使用也可因抗体的产生而影响治疗效果。
C肽是胰岛素生成过程中的产物,其数量与胰岛素分泌量有平行关系。C肽无胰岛素活性,但由于它的半衰期比胰岛素长,且不受胰岛素抗体或外源性注射的胰岛素的影响,临床上常测定C肽在血液中的浓度以反映β细胞的分泌功能。
1965年我国生化学家首先人工合成具有高度生物活性的胰岛素,成为人类历史上第一次人工合成蛋白质的创举。近年来随着基因工程的发展,人们已能大规模生产重组人胰岛素,迄今已获得了300多种胰岛素类似物,包括不同种属动物的胰岛素、化学合成的类似物,以及多种基因工程突变的类似物。其中有些类似物在速效、长效、高效等方面,具有比天然胰岛素更好的优点,展现出光明的临床应用前景。此外,把人类胰岛素的基因移植到别的生物体(如大肠杆菌),使后者获得合成人胰岛素的能力,以生产大量人胰岛素,并能代