EGFRTKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用ppt.pptx

Kinase
配体
Kinase
激酶
激酶
R
R
P
P
加快细胞
分裂周期
增殖
减少凋亡
血管生成
转移
NSCLC 中EGFR
的表达
鳞癌
腺癌
细胞膜
胞内
胞外
小分子酪氨酸
激酶抑制剂
吉非替尼
厄洛替尼
EGFR
肿瘤的分子靶向治疗
HN
N
N
O
O
Cl
F
N
O
吉非替尼
N
HN
N
O
O
O
O
厄洛替尼
选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂
EGFR酪氨酸激酶活化需要 ATP
吉非替尼和厄洛替尼竞争性结合ATP
可逆性抑制剂
可口服吸收的小分子化合物
18
19
21
20
 C-螺旋
P-环
A-环
缺失 46%
L858R (39%)
重复/
插入(9%)
N-叶
C-叶
跨膜域
胞外域
调节区域
ATP 结合位点
酪氨酸激
酶区域
EGFR酪氨酸激酶域的突变分布:5项研究的荟萃分析(n=1256)
合理选用相同靶点的药物
临床疗效
药理学
药物动力学
效用强度/毒性= 治疗指数!!!
成本-疗效
试验
分层因素:
中心
PS评分
(0/1 vs 2/3)
试验前化疗疗效
(CR/PR:SD:PD)
试验前治疗方案个数
(1 vs 2)
是否使用过含铂化疗
(是 vs 否)
厄洛替尼150 mg /日
安慰剂
随
机*
2
1
Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-32.
: 厄洛替尼vs 安慰剂(二线/三线治疗)
Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-32.
中位生存期
月
安慰剂 月
: 组织学是预后因素
厄洛替尼组生存时间
腺癌 mOS (n=246)
鳞癌 mOS 月(n=144)
HR (腺:鳞) = (CI -)
安慰剂组生存时间
腺癌 mOS 月(n=119)
鳞癌 mOS 月(n=78)
HR (腺:鳞) = (CI -)
Clark GM. Mol Oncol. 2008;1:406-412.
PS 2患者的II期研究
Lilenbaum et al J Clin Oncol 2008
主要终点:中位PFS
次要终点:QoL/症状获益;OR;OS
之前未接受治疗的晚期NSCLC
PS 2
(n=103)
PD
PD
厄洛替尼 150mg/日口服
4 周期卡铂+紫杉醇
Lilenbaum et al. J Clin Oncol 2005
如果疾病进展、不能进行进一步的化疗或产生不能耐受的毒性可交叉治疗
OR PFS OS
2%
()
12 %
()
ISEL
随机分组
吉非替尼® (250 mg) +
最佳支持治疗
安慰剂+ 最佳支持治疗
主要终点:
生存时间
2:1 比例
28个国家,210个中心,1692 名患者
分层因素:组织学、性别、不能耐受/难治和吸烟史
总人群的生存率
吉非替尼
安慰剂
中位生存期(月)


1年生存率
27%
22%
HR = (, ), P =
总例数= 1692, 死亡= 976
Cox 分析, P =
月: 0 2 4 6 8 10 12 14
危险人数 1692 1348 876 484 252 103 31
患者生存率(%)
—— 吉非替尼
------ 安慰剂











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