结直肠癌的药物治疗修正.ppt

结直肠癌的内科治疗
内容
结直肠癌治疗的主要药物及作用机制
结直肠癌的辅助治疗
结肠癌的辅助治疗
直肠癌的辅助治疗
分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗
结直肠癌的新辅助治疗
可以切除直肠癌新辅助治疗
转移性结直肠癌的转化性治疗
晚期或复发结直肠癌的治疗
晚期或复发结直肠癌的化疗
晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗
1980
1985
1990
1995
2000
2005
治疗手段
姑息化疗
辅助化疗
新辅助化疗
卡培他滨
奥沙利铂
西妥昔单抗
贝伐单抗
伊立替康
5-氟脲嘧啶
大肠癌内科治疗历史进展
S-1
二氢嘧啶脱氢酶
(Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPD)
胸苷磷酸化酶
(Thymidine phosphorylase)
尿嘧啶核苷磷酸化酶
(Uridine phosphorylase)
半衰期非常短: 10-15 min
神经毒性心脏毒性手足综合征
骨髓抑制
胃肠道毒性
80-90%
无活性代谢物
氟-β-丙氨酸
(Fluoro- β–alanine)
10%
活性代谢物
三磷酸氟尿啶(FUTP)
单磷酸脱氧氟尿嘧啶(FdUMP)
三磷酸脱氧氟尿啶(FdUTP)
5-FU的作用机制及毒副作用
肠胃道
￬肠胃道内FUMP = ￬肠胃道毒性
(腹泻, 恶心&呕吐)
￬ FBAL= ￬手足综合症
￬神经毒性
￬心脏毒性
肝脏
￪肿瘤内FdUMP = ￪抗肿瘤能力
￪骨髓内FdUMP = ￪骨髓抑制
5-FU
OPRT
FUMP
Liver microsomal
P-450
FdUMP
吉美嘧啶
替加氟
奥替拉西钾
dUMP
dTMP
dTDP
dTTP
TS
嘧啶结合位
FUrd
FdUrd
FUMP
FUDP
FUTP
干扰RNA
合成
FdUMP
FdUDP
FdUTP
干扰DNA
合成
爱斯万
叶酸结合位
DHFU
FURA
FBAL
DPD
爱斯万作用机制及毒副作用
小肠
肝脏
5‘-DFCR
5‘-DFUR
CyD
5‘-DFCR
5‘-DFUR
5-FU
肿瘤
卡培他滨
CyD
5‘-DFCR = 5’脱氧氟胞苷; 5‘-DFUR = 5’脱氧氟脲苷;
CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶
CE
卡培他滨作用机制及毒副作用
肿瘤血管生成因子
(胸苷磷酸化酶)
TP
卡培他滨
伊立替康的作用机制及主要毒副作用(1)
伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38,而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强。由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的,并特异性作用于S期。
DNA复制过程中,拓扑异构酶I 可逆转地切开DNA单链,使得扭转的DNA双链松解开,得以进行复制后续步骤,然后重新组装形成DNA双链。
CPT-11及其代谢产物SN-38 与TOPO 1-DNA复合物结合,阻止DNA链的重新组装,引起DNA双链的断裂,由此产生细胞毒性。造成细胞死亡。这种细胞毒性是时间依赖性的,并特异性作用于S。
伊立替康的作用机制及主要毒副作用(2)
迟发性腹泻
定义:
用药24小时后发生的腹泻,是开普拓的剂量限制性毒性反应。
发生时间和给药方式有关:
三周方案,平均发生在第五天;单周方案,平均发生在第11天
严重性:
如果持续腹泻5-7天,常可导致致死性脱水及电解质紊乱
机理:
SN-8直接作用于肠粘膜上皮细胞内的TOPO1,引起DNA双链断裂,细胞死亡,导致肠结构和功能损伤。由于SN-8的转化酶在小肠组织中更多,所以造成小肠组织中的SN-8也多。
奥沙利铂的作用机制及主要毒副作用(1)
与DNA反应形成铂链加合物(铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间,并使其断裂,从而阻断其复制和转录),产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。
奥沙利铂DNA形成的复合体较由顺铂和卡铂产生的顺式-二氨基-铂复合体具有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒作用,与DNA的结合速率比顺铂快10倍,仅需15分钟
顺铂
(第一代)
卡铂
(第二代)
奥沙利铂
(第三代)
1986年上市
1996年上市
1978年上市