促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究进展..doc

中国兽药杂志2005,39(4:28~31/王武军,等促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究进展王武军1,黄一帆2(,福建福州350003;,福建福州350002[收稿日期]2004—09—24[文献标识码]A[文章编号]1002—1280(200504—0028—04[中图分类号]￥[摘要]综述了促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究概况,着重介绍了氮酮、油酸和萜烯等常用促渗剂的促渗机理研究进展,并提出透皮吸收机理研究发展趋势,为该领域进一步深入研究提供参考。[关键词]促渗剂;透皮吸收;机理;氮酮;油酸;萜烯有关药物透皮吸收的研究已有40年历史,最近20余年,随着系列透皮治疗药物的问世,透皮吸收在美、日、英、法等国已成为药物制剂研究的热点之一。1985年以来,我国在透皮吸收领域的研究进展迅速。1992年以来,国内在动物医学领域也逐渐开展了透皮吸收的研究。整体上看,研究主要集中在药物渗透特性、药物动力学分析、促渗剂的选用等方面,而关于药物透皮吸收机理的研究非常有限。但在各种促进药物透皮吸收的技术开始临床应用之前,了解其促进药物透皮吸收机理是十分重要的。明确的促渗机理可更有针对性地指导我们优选药方及建立合理有效的给药方案,而且可以缩短开发透皮给药制剂新品种所需的时间。使用促渗剂法是兽医学在透皮吸收领域较为常用的方法,本文就近年来国内外对常用化学促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究情况作一综述。1氮酮氮酮(1aurocapram,Azone是20世纪80年代由美国开发的一种高效促渗剂,由弱极性长链烷烃或烯烃组成,对多种类型的药物都有促渗作用,是透皮促渗剂的典型代表。目前,氮酮已被广泛地应用于抗肿瘤药、降压药、治疗冠心病和心绞痛药、抗生素、解热镇痛药、镇静催眠药、解毒药、驱虫药、抗真菌药、抗贫血药、抗结核药、中草药等多种药物的透皮吸收研究中。目前已经应用的各种研究促渗机理的技术几乎都对氮酮进行过研究。陈国神等¨o在用扫描电镜探讨氮酮促渗作用机理时,发现皮肤表面出现不连续性及裂隙增加和毛囊口拓宽等现象。Harrison等旧。应用衰减全反射傅立叶红外光谱(ATR—FTIR研究氮酮和Transcutol两种促渗剂的促渗机理,认为两者促渗机理不同,氮酮是通过减少角质层的扩散阻力促进药物渗透,而Transcutol是依靠增加透皮药物在角质屏障中的溶解度达到促渗目的。戚国荣等∞o用差示扫描量热技术(DSC研究氮酮和油酸的促渗机理,发现经氮酮和油酸处理后的角质层,部分吸热峰消失,说明氮酮和油酸降低了角质层中类脂的含量,破坏了角质层中类脂质的结构,从而达到促进药物渗透的目的。郝劲松等H’5o以电子自旋共振法研究包括氮酮在内的4种促渗剂对裸鼠皮肤角质层的影响,证实降低角质层细胞间脂质排列有序性使膜脂流动性增加,从而引起皮肤渗透性增加是促渗剂的促渗机理之一。在结合离子导入法的进一步研究中发现,低密度电流能引起标记物序参数降低,各向同性超精细分裂耦合常数增大,即皮肤角质层细胞问脂质排列有序性降低,流动性增大,极性增强。离子导人法和氮酮、油酸等促渗剂并用能更强烈地增加角质层膜脂流动性和极性,二者对皮肤角质层影响具有协同效应。丁平田等∞1应用ATR—FI'IR对氮酮和油酸的作用机制基金项目:福建省教育厅重点科技项目(2000年JA00169作者简介:王武军(1974年一,男,硕士,从事动物检疫与动物疾病防制研究。万方数据2005,39(4:28~31/王武军,等中国兽药杂志进行研究,认为氮酮可增大角质层中脂质侧链排列的无序性,且没有大量地进入角质层深部,其与油酸的促渗机理相似,但相同条件下氮酮作用更强。研究表明¨“…,氮酮促进药物透皮吸收对皮肤结构的作用可能包括以下机制:①与脂质相互作用。氮酮能渗入皮肤角质层和经毛囊途径渗入毛囊内根鞘,与细胞间脂质或生物膜类脂质作用,溶解脂质后形成间隙(表现为表皮裂隙增大和毛囊口孔径拓宽或使该层细胞问脂质排列有序性下降,膜脂的流动性增加,导致细胞结构变得疏松,外层角质易于脱落,降低药物在角质层和毛囊内根鞘扩散阻力,促进药物经表皮细胞问隙和毛囊途径吸收。②与角质细胞内基质相互作用。进入角质层内的氮酮液化细胞内脂质使扩散阻力减少。③水化机制。氮酮增加皮肤角质层含水量,使该层细胞(尤其是基底角质层的细胞膨胀(体积增大,药物在该层形成储库,从而维持一定的药物释放和作用时间,促进水溶性物质经水性通道渗透吸收。2油酸、角质层类脂在角质层的屏障功能中起主要作用,它是脂肪酸类促渗剂促进药物渗透的作用部位。油酸(oleieacid,OA属于脂肪酸类化合物,其与皮肤中的脂肪酸有相似的结构,分子中存在的不饱和双键使其具有不对称的空间结构。当油酸分子插人角质层类脂的脂质双分子层疏水结构时,由于