SDF-1α衍生多肽库及不对称姜黄素衍生物的设计、合成及生物活性研究.pdf

中山大学
博士学位论文
SDF-1α衍生多肽库及不对称姜黄素衍生物的设计、合成及生物
活性研究
姓名:邵伟艳
申请学位级别:博士
专业:有机化学
指导教师:古练权
20061128
摘要题目:苌嚯目饧安欢猿平;扑匮苌锏纳杓啤⒑铣杉吧物活性研究专业:有机化学姓名:邵伟艳导师:古练权教授本论文主要在固相有机合成的基础上进行了两方面的工作:第一部分,通过固相多肽合成方法构建了基质细胞衍生因子衍生肽库一,研究了它们与猯奶烊皇芴錍的相互作用;第二部分,利用固相反应策略建立了不对称姜黄素衍生物的合成路线,并成功获得一系列具有新型结构的不对称姜黄素衍生物,测试了它们对硫氧还蛋白还原酶的抑制活性。,,具有多种生理功能。近年研究发现,共斡肓酥钊缍裥灾琢龅淖R坪虷感染细胞等多种重要的病理过程。魑R桓鲂碌陌械悖湟种萍恋难芯烤哂兄匾5囊庖濉J笛楸砻鳎用苯幼魑R┪锟捎行б种艭┫赴那ㄒ疲缛橄侔┑┪锝ǜ扇盘迥谔烊趋化因子纳砉δ埽鸹骞δ芪陕遥乙撞字⒎从Φ榷嘀副作用。本工作以O鹊挤肿樱云湫蛄薪猩窘谥刈椋铣裳苌‰模通过研究它与南嗷プ饔茫⑾至瞬糠盅苌木哂薪细叩氖芴褰岷献饔茫并能引起受体内化,但不具有激活受体信号传导功能,具有深入开发研究抑制剂的价值。主要研究结果如下:设计并合成了含有个多肽分子的肽库.。合成工作采用组合化学的茶袋法策略,用/滔喽嚯暮铣煞椒ㄍ瓿伞6嚯牟锿ü分析证明。通过多肽分子抑制单抗与受体慕岷鲜笛椋秆〕鲇胧芴甌中文摘要
薪细呓岷匣钚缘个多肽分子,成为进一步研究的优选肽序。对优选肽序薪徊降男蛄兄刈榧吧锼乇昙牵结合固相分段合成法得到了含有个多肽分子的小肽库。通过甅进行了分离和鉴定。采用细胞法研究了小肽库中生物素标记的多肽分子与细胞的结合作用,发现其中的.、,.扔薪锨康南赴和能力。用流式细胞分析法证明了多肽与细胞的结合是作用于细胞表面的受体⒖梢餋的内化。。实验证明挥忻飨缘南赴骰芰Γ床具有信号激活功能。各种测试实验结果表明,.,.具有较强的受体亲和活性,并能引起受体内化而不具有激活受体信号传导的功能,说明它们具有抑制哪力,从而在阻断感染及抑制肿瘤转移等方面具有潜在的应用价值,值得进一步研究。欢猿平;扑匮苌锏墓滔嗪铣杉捌涠粤蜓趸沟鞍谆乖傅囊种苹钚匝芯姜黄素衍生物是一类具有广泛生理活性的小分子化合物,其大量的类似物被合成并进行构效分析及药物筛选。由于传统有机合成方法的局限,衍生物的结构基本都是对称的,即分子两侧具有相同的取代芳香环结构;而分子两侧的芳香环不同的不对称衍生物较少研究报道。本部分工作采用固相有机合成方法,利用固相载体的伪稀释效应成功建立了不对称的姜黄素衍生物的合成方法,并研究了所得系列新型不对称姜黄素衍生物对硫氧还蛋白还原酶的抑制活性。以树脂作为固相反应的载体,结合姜黄素的液相反应条件完成了酮类和单酮类不对称姜黄素衍生物的固相合成。该合成方法充分利用了固相载体的伪稀释效应造成的区域选择性,得到了不对称的化合物;操作简便,产物具有较高的纯度可直接进行活性筛选,因此可以应用于组合化学,在构建相应化合物库进行高通量活性筛选等方面,具有较好的优越性。中文摘要
在合成@嘟;扑匮苌锏墓讨校⑾址纸馀穑;扑匮苌锏穆绾衔只需要拇嬖冢扌杷岽呋对硫氧还蛋白还原酶的抑制试验结果显示,部分不对称姜黄素衍生物有较强的酶抑制活性,其中一侧芳香环为五元呋喃环的不对称姜黄素衍生物有很强的抑制活性,具有深入研究的价值。关键词:苌模珻抑制剂,内化,不对称姜黄素衍生物,硫氧还蛋白还原酶抑制剂中文摘要Ⅱ
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第前言趋化因子与受体概述本学位论文工作主要分为两部分:第一部分是天然多肽旺衍生多肽库的设计合成及其与受体淖饔醚芯浚坏诙糠质遣欢猿平;扑匮苌锏纳计合成及其对硫氧还蛋白还原酶的抑制作用研究。本章在对这两部分工作所涉及到的背景及研究进展等方面进行系统综述的基础上,提出本课题的研究内容及研究意义。趋化因子是一类小分子量的、结构相关的、具有趋化作用的细胞因子,可与七次跨膜鞍着剂J芴逑嗷プ饔枚盏级嘀职紫赴亩ㄏ蚯ㄒ啤4送猓骰子在体内还涉及广泛的生理和病理作用。.骰蜃佑胧芴宓亩ㄒ逵敕掷趋化因子琧珻是指能使细胞发生趋化运动赴蚋吲ǘ却碳の锓较虻亩ㄏ蛟硕的一类细胞因子【籌,,至今已发现多种,属于一个小分子的分泌蛋白超家族。根据靠近氨基端的半胱氨酸残基的数目和排列方式,