铁剂难治性缺铁性贫血的研究进展.pdf

246·中华内科杂志2012年3月第51卷第3期ChinJInternMed,March2012,,,铁蛋白减少,继而血清铁及转铁蛋白饱和度降低,血红蛋白合成障碍,导致缺铁性贫血,红细胞呈典型的小细胞低色素形态改变。缺铁性贫血几乎均为后天获得,去除病因和(或)补铁治疗后,贫血可很快得以纠正。亦有少数患者例外。1981年,Buchanan和Sheehan报告同一家庭3例严重缺铁性贫血患儿,他们无铁摄入不足及消化道失血,但口服补铁治疗无效。对其中2例患儿进行口服铁剂吸收试验,服用铁剂2h后,血清铁无明显升高;静脉补铁治疗后,血清铁蛋白虽有升高,但贫血和红细胞参数改善轻微。Brown等和Finberg[3也报告了类似病例,并证明该病为常染色体隐性遗传。以上报道的病例均排除了已知表现为小细胞低色素性贫血的其他病因,如继发性缺铁性贫血、已知的遗传性小细胞低色素性贫血、消化道失血、慢性病贫血等呈典型小细胞低色素性贫血[平均红细胞体积(MCV)极低],血清铁及转铁蛋白饱和度极低,伴有铁吸收障碍(即口服补铁治疗无明显改善)及铁利用异常(即静脉补铁疗效欠佳),表现为常染色体隐性遗传。基于这些特征,认为这一家族性缺铁性贫血与获得性缺铁性贫血完全不同,命名为铁剂难治性缺铁性贫血(,IRIDA)。近年发现,该病的发生与跨膜丝氨酸蛋白酶6突变相关,现将相关研究进展综述如下。TMPRSS6与IRIDA2008年,Du等利用ENU()诱变获得一种除面部存留毛发、身体其余部分均裸露的小鼠,称为面具(Mask)小鼠。用高铁饲料喂养的面具小鼠,表现为严重缺铁性贫血。无铁饲料喂养4周后再给予高铁饲料,对照组正常小鼠虽无贫血,但铁吸收能力提高了6倍,,表明面具小鼠存在明显肠道铁吸收障碍,这与人类IRIDA极为相似。基因分子生物学分析发现面具小鼠第15号染色体远端,即编码TMPRSS6基因位置发生点突变,并伴有肝细胞HAMP基因(铁调素)高表达;用TMPRSS6转染肝细胞可明显抑制HAMP表达。提示TMPRSS6突变及HAMP基因高表达可能与小鼠铁吸收及利用障碍有关。随后,Folgueras等建立了Tmprss6一小鼠模型,这种小鼠表型与面具小鼠类似,高铁饲料喂养下DOI:.—:300020天津,中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院通信作者:张凤奎,Email:******@。给予右旋糖酐铁持续皮下注射后,小鼠毛发完全恢复,血液学也获得一定改善。与正常小鼠相比,Tmprss6一小鼠自幼即有HAMP高水平表达(),十二指肠肠上皮细胞表面膜铁转运蛋白(ferroportin)几乎缺如。进一步提示TMPRSS6突变、铁调素升高及膜铁转运蛋白减少是引起小鼠铁吸收及利用异常的原因。TMPRSS6又称蛋白裂解酶-2(matriptase一2),属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶家族成员,在哺乳动物中高度保守,主要表达于肝细胞及肾组织。人类TMPRSS6基