布洛芬制备方法总结.doc

查阅文献写布洛芬的介绍包括:(1)布洛芬的分子式,结构,背景,药效等信息布洛芬的合成路线的介绍,从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常用的一两种合成布洛芬的方法。总体分析整篇参考文献1、缩水甘油酸脂法:英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。2、格氏反应合成法(一)氮代醚法:BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解,再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。(三)丙酮酸法:Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成(四)卤代丙酸法:英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。3、二氯卡宾法CHC13在相转移催化剂,12,它在碱水溶液中较易地与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果4、氰乙酸乙酯法黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,(以召一甲氧基蔡计)。XH也可水解成对应的酞胺,再开环、水解、氧化为布洛芬〔’,〕(反应式10)。5、几个早期方法的改进(一)氮甲基化一睛化法:此法原是英国Boofs公司早期报道的方法合成的困难主要在于异丁苯乙酸上α一甲基的引入。SabatiniMassim。应用硫酸二甲酷为甲基化剂,直接在异丁苯乙睛(X)上引α-甲基,再水解得布洛芬(反应式6)。收率84%。其他氯甲基化、睛化二步都易操作,收率高。三步总收率可达70%。终使此法重又成为可取的合成方法。使用毒物氰化钠和硫酸二甲酷,仍是此法生产时需要注意的。氯甲基化也可用HCHO/HCI一AcOH一H3PO`作为试剂6、氧化法4-异丁基苯乙酮(11)的制备:石油醚和无水三氯化15(AlCb)混合搅拌后降温,温度控制在低于-25°C,再加入异丁基苯,保持温度低于-15°C。滴加乙酰氯,混合酰化4h。反应液滴入:iO%HCr溶液,控制温度低于5°C,,停止搅拌放置分层