药物化学 喹诺酮类构效关系.ppt

四、喹诺酮类构效关系
1、4-酮-3羧酸必须基团
2、A、B环必须稠合
6
COOH
3、C-5被NH2取代,活性增加
B
4、C-6引入F,活性增加
5、0-7引入侧链,抗菌谱广
其中哌嗪活性最强
R
6、08引入不同基团,毒性不
同,F大;00H2小
7、0-1为乙基或其电子等排,
活性强
保持对革兰阴性菌的高度活性
抑制革兰阴性菌
抗革兰阴性菌
(E大肠杆菌)的活性
MIC
Ciprofloxacin 0. 125-
Gatifloxacin

N
抗革兰阴性菌‖R7
体积大的基团
RR△降低最小抑菌浓度
CLFOCH
降低最小抑菌浓度
改善对革兰阳性菌的活性
CH3抗革兰阳性菌
抑制s肺炎球菌的活性
Drug
MIC
Ciprofloxaci
抗革兰阳性菌
OH Sparfloxacin 0. 125-
Moxifloxacin -
R
-1
Trovafloxacin -
N彡抗革兰阳性菌
体积大的基团
X=C, CI, F, OCH3
降低最小抑菌浓度
降低最小抑菌浓度
增加抗厌氧菌的活性
R5
Activity against B fragilis
D
g
MIC
N
2~128
R
Gatifloxacin
~8
Moxifloxacin
X=C OCH
Gemifloxacin
Trovafloxacin 8
五、新药研究概况
1974-90年全球上市喹诺酮药7个
氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等
1991-2000年9个
司帕、左氧、氟罗、曲伐等
目前临床研究中50余种:方向
增加对叶+作用
改善药动学,提高生物利用度
降低光敏毒性,如04年上市的加替沙星
研究新结构:N1非N;C6非F;C7连G
医药界药品不良反应事件
50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用
56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应
产生大量海豹胎儿。
70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者
01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病
曲伐沙星的退市
07年鱼腥草等中茲制剂因过敏性停产
所以新药上市后的再评价,
不良反应检测的重要性/三
六、典型药物:吡哌酸
结构及名称
性质:酸碱两性
CH
作用:泌尿、肠道、耳道感染
结构改造:氯喹(
→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(有作閘
→萘啶酸ω←
→结构修饰找到吡哌酸,哌嗪的引入,碱
性及极性增加,抗菌作用也增加
环丙沙星
结构
COOH
化学名:
1环丙基6氟1,4二氢
-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
(1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-0X0-7.
(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid
结构改造:由抗虐药氟甲喹P301,含F有弱的抗G菌作
用,其为先导物,引入哌嗪,得到含F的喹诺酮类药
环丙沙星合成
付克反应(亲核加成)、氧化、酰氯化
缩合反应(H)
酯水解、脱羧(
so为脱水剂)
与原甲酸三乙酯缩合
醚与胺基物作用成胺类
成环(0H下脱HC)
卤代烃成胺反应
环丙沙星的合成
CI CHx COCCH2CH3h2
CCH∠CH3
CH-COCI
CH3CH2O)2Mg
O CH
COCH
COOH
SOH
OCH-CH3
CHIOCH2CH33
CoO