药物化学喹诺酮类构效关系.ppt

药物化学喹诺酮类构效关系
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保持对革兰阴性菌的高度活性
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改善对革兰阳性菌的活性
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增加抗厌氧菌的活性
位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低
★ C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代
★ C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物
★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟
抗结核活性
喹诺酮药有以下结构特征
五、喹诺酮抗结核药物
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氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)
卡那霉素(Kanamycin)
大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)
利福喷丁(Rifapentine)
其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)
紫霉素(Viomycin)
卷曲(卷须)霉(Capreomycin)
抗结核抗生素
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六、大环内酰胺类抗生素
★由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X
★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成
平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)
★呈碱性、性质不稳定
★天然物抗菌作用弱
★结构改造进行半合成得到利福平
现在学（Rifampin 甲哌利福霉素）
含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素
★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低
★不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高
★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物
★含哌嗪显碱性
★故本品酸度应在pH4~
★对其结构改造——合成利福喷丁
现在学（Rifampin 甲哌利福霉素）结构
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第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
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开创了用化学药物
治疗感染疾病的新纪元
建立了
抗代谢学说
磺胺药物及其增效剂
对医药的两大贡献
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★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide)
★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值
★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣
★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。
一、发展
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Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
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基本结构
5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等
1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用
认为是-N=N-作用
其代谢物：
体内外均有活性
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作用机制
微生物生长过程
二氢喋啶焦磷酸酯
二氢叶酸 四氢叶酸
嘌呤、嘧啶 蛋白质 细菌
磺胺
TMP
PABA
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
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磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸
TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸
磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合
成酶，为什么
分子大小、电荷分布相似性
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1、基本结构：
2、磺酰氨基N上H不可同时被取代
3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出
NH2才有作用
4、苯环上无其他取代基
构效关系
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作用：t1/2长，2次/1天服药
SMZ+TMP=5:1比例
抗菌谱广
典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）
结构:
化学名:
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺
(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)
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抗菌增效剂