原料药的仿制.docx

原料药的仿制， 对结构确证要做哪些实验？
确证化学结构或组份
1、 测试样品的要求：纯度〉 99% （按申报生产工艺所制订）
2、 对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）
3、 测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、单晶X-射线衍射，热分析（差热、热重）
4、 选择结构确证方法：据样品特点，区别对待
5、 解析要全面，分析须正确。
元素分析要求
1 、详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）
2、除氧外，其余各元素均应测定（除 C、 H、 N 外，其他元素测定采用的方法和条件）
3 、同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。
4、 列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）
5、 不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素分析。
红外吸收光谱（ IR ）分析要求
1 、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）
2、 供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化）
3、 制图要求：基线控制在 90%透光率以上，最强吸收峰在 1 0%透光率以下，不得截止。
4、 解析：
⑴ 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。
⑵ 有几何构型和立体构象信息尽量解析。
⑶ 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。
紫外 —可见吸收光谱（ UV-VIS ）分析要求
1 、按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。
2、供试品制备：
⑴ 尽量采用易溶中性溶剂；
⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加 HCL、 NaOH 的水溶液以观察 吸收带移动情况。
核磁共振谱（ NMR ）分析要求
1 、仪器要求： 200MH2 以上高分辨率 NMR 仪；
2、 仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清楚并说明。
3、 除？谱和13C谱外，如分子中含 F、P等应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼 氢，应提供氘交换的 ? 谱。
4、 对复杂化合物？、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行？谱中各种去偶谱，H-HCOSY 相关谱，
Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部 H、C原子的解析归属。
5、 解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如 有文献数据一并比较。
6、结构式中每一个 C、 H 均应标明序号。
质谱（ MS ）分析要求
1、尽量获得分子离子峰，当 EI 法未出现分子离子峰时，可试用其他电离流，如 CI、 FAB、
FD、ESI、LD 等。
2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。
3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难获得分子离子峰， 可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。
4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。
单晶X-射线衍射（SXRD ）
1、 测试仪器：单晶 X射线四园衍射仪（国际通用）单晶 X射线面探仪（国际通用）
2、 测定波长： CuKa （绝对构型测定必用） MoKa
3、 衍射的 Q 角范围：不低于 57 °（ CuKa） 24 °（ MoKa）
4、 解析要求
⑴ 晶体学参数
⑵ 结构测定，软件名、方法，可靠性因子
⑶ 结构数据
⑷ 结构图：分子相对构型图 , 手性化合物的绝对构型图 , 分子立体结构投影图 , 体视图 晶胞内分子排列图 , 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图
差热分析（ DSC ）
1 、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）
2、 提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（ dp/dt ）横坐标为温度（C）气体，一般 为氮气流速， 40ml/min
3、 多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶 剂等。
热重分析（ TG ）
1 、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）
2、 固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。
3、 供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。
4、 提供完整热分析曲线图，纵坐标为重量（mg ）或重量百分数,横坐标为温度（0C） 气体，一般为氮气
流速： 40ml/min
5、 在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度， 终止温度和热失重量等）
结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。
⑴ 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。
⑵ 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和构型）的