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埃博霉素简介目录? ? ? ? 、埃博霉素简介?埃博霉素( Epothilones )是一种天然产物, 1993 年由德国生物技术研究公司的科学家 Hofle 从降解纤维素的粘液菌,纤维堆囊菌的培养液中分离得到,最开始作为抗真菌药和杀虫剂研究,但对植物的毒性太大。?埃博霉素是一类 16 元环的大环内酯化合物, 在C 15 位置连接了一个含噻唑环的侧链。?由发酵制备时,埃博霉素A和B是主要产物,埃博霉素C —F是次要产物,但C —F 可以经一步反应从A或者B得到。?埃博霉素A、B和D对癌细胞的生物活性与紫杉醇相当,甚至更强,尤其是埃博霉素B,其活性比紫杉醇强 10-100 12 位上的有甲基取代,以及C 12- C 13 双键换成环氧基团后,埃博霉素的活性将极大提高。 A: R=H B: R=Me C: R=H D: R=Me E: R=H F: R=Me 埃博霉素作为极其有潜力的抗癌新药,引起了全世界的化学家、生物学家及药学家的极大兴趣和研究热情。从 1993 年发现至今十多年时间,有关埃博霉素的研究报告达 500 多篇, 天然的埃博霉素A和B 已经进入了临床Ⅱ期试验,化学合成的埃博霉索B内酰胺已经进入了临床Ⅲ期试验。埃博霉素 D,埃博霉素 B及埃博霉素 B的半合成类似物 MBS 一 247550 ,均己进入临床研究阶段, 有望成为新型的抗肿瘤药物。二、埃博霉素与紫杉醇的比较?埃博霉素具有比紫杉醇优越的抗肿瘤特性: ①埃博霉素比紫杉醇水溶性好,结构简单, 有利于化学合成埃博霉素及结构衍生化。②埃博霉素没有紫杉醇细胞内毒素活性。③与紫杉醇不同,埃博霉素在 P糖蛋白表达型的多药耐药性细胞中也维持很大的细胞毒性。④在 Rihcard 等研究的紫杉醇敏感的人类细胞系中,埃博霉素 B比埃博霉素 A和紫杉醇具有更大的抗增殖活性,而埃博霉素 A往往比紫杉醇的活性更低。⑤埃博霉素对一株多药耐药性直肠癌系和紫杉醇抗性卵巢癌系仍然敏感。另外,紫杉醇现有资源破坏严重,后续资源不足,埃博霉素可能是更为理想的替代。三、埃博霉素的抗癌机理?埃博霉素对细胞有强烈的细胞毒活性,其中埃搏霉素 B的作用效果更强,能够诱导微管蛋白在低浓度和 GTP (三磷酸鸟苷酸) 及微管蛋白不存在的条件下聚合形成微管, 抑制癌细胞的分裂,从而导致癌细胞的死亡。?作用机制和紫杉醇相似:结合在微管上的紫杉醇的结合位点,通过增加原丝间的作用强度而增加微管的稳定性,使细胞的纺锤体不能形成?埃博霉索是 H紫杉醇与微管蛋白多聚体结合的竞争的抑制剂。四、埃博霉素生物合成 (1)化学合成研究(2)微生物学研究(3)分子生物学研究(4)临床医学研究