化学药品制剂制备.pptx

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化学药品制剂制备工艺放大研究与工艺验证（固体制剂示例）
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第一部分 PART 1
实验室研究
Lab Stage
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几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为
－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。
工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量
为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。
BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少
100,000制剂单位。
工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的
批次，批量由设备和市场确定。
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固体制剂研发至上市的几个阶段
实验室处方工艺研究
－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定
　　　　处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。
中试工艺放大研究
－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合
　　　　性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方
　　　　工艺。
中试临床样品生产
－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全
　　　　过程符合GMP要求。
工艺验证与上市
－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出
　　　　符合预定质量标准和质量特性的产品。
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固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析
★ 分析方法的初步研究
★ API性质的研究
--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。
★ 原研药的获取与分析
★ 撰写综述报告
★原辅料相容性研究
★处方工艺研究与发展
★溶出曲线和有关物质的研究
★其它影响质量关键因素的研究
--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。
★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）
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资料查阅
原研药说明书信息
★ 了解原研药规格、确定仿制药规格。
★ 了解API性状和溶解性。
★ 了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制
药辅料和工艺的选择提供参考。
★ 了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为
仿制药研发提供参考。
★ 了解药物生物学性质。
★ 其它信息。
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资料查阅
API信息
外形，堆密度，可压缩性，粒度
晶型
盐型
溶解性（不同PH，不同溶剂是）
吸湿性
降解特性及降解途径
贮存条件
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原研药分析
片重、硬度、脆碎度、崩解时限

尺寸、颜色

溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）
有关物质
规格翻倍的片剂片重是否翻倍？
规格不成倍的片剂片重是否相等？
原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？
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初始处方的形成
充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。
（在实验中进一步完善要求）

（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）
，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。
。
（包括制粒和包衣）
（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）
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处方与工艺发展
处方工艺的评价方法：
溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
片剂硬度对溶出曲线的影响
--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）
API粒度对溶出曲线的影响
--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量