2021年5—硝基苯并呋喃—2—乙酸乙酯的合成研究 苯并呋喃酮.docx

2021年5—硝基苯并呋喃—2—乙酸乙酯的合成研究_苯并呋喃酮5—硝基苯并呋喃—2—乙酸乙酯的合成研究_苯并呋喃酮

　　 　　摘 要：5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯是盐酸维拉唑酮主要的合成中间体。本文分别考察了两种合成方法，并在利用单原因试验方法对其合成工艺条件进行探索。
　　关键词：单原因试验方法 盐酸维拉唑酮 合成中间体 5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯q
　　盐酸维拉唑酮Vilazotone化学名为1-4-5-氰基吲哚-3-基丁基-4-2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基哌嗪盐酸盐，是含有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂1-2。并于2021年FDA同意其片剂用于诊疗成年人中重度抑郁症1-3。维拉佐酮的临床数据试验表明，盐酸维拉唑酮含有起效快，耐受性好，不影响性功效的优点3-5。盐酸维拉唑酮的产品专利将于2021年9月28日失效，其在我国外合成的文件较少，在其已知的合成路线中，苯并呋喃这一结构全部是必经的合成路径6-8，在构建这一化合物结构用到的原辅料关键有2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯或5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯等6-8。
　　一、试验部分
　　二、结果和讨论
　　路线1：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。经过单原因试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最好的合成工艺条件n2-羟基-5-硝基苯甲醛：n溴代乙酸乙酯=1：1，反应温度130℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，滴加时间为3小时。
　　路线2：以2-羟基-5-硝基苯甲醛和四丁基溴化铵为原料，以碳酸钾为缚酸剂，合成5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯。经过单原因试验，探讨了反应物质的量比、反应温度、缚酸剂的量比及溴乙酸乙酯的滴加时间等对5-硝基苯并呋喃-2-乙酸乙酯反应的影响，筛选出最好的合成工艺条件n2-羟基-5-硝基苯甲醛：n溴代乙酸乙酯=1：1，反应温度116℃，缚酸剂碳酸钾的摩尔量为2-羟基-5-硝基苯甲醛的2倍，反应超出8h，产率%。过吸附柱这步，能够优化为称取45倍量的300目硅胶粉，室温搅拌，抽滤，滤液旋除甲苯。
　　比较以上两个反应，路线1即使不用过吸附柱，但产率低，路线2收率高，能够满足工业化生产需要。
　　参考文件
　　1 中枢神经系统疾病诊疗药品研发最新动态. 中国新药杂志，2018：1728.
　　2 ，827：23.
　　3 ，2021，3：146-147.
　　4 Rasmussen HB， Branner S， Wiberg FC，et of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analogJ. Nat Struct Biol，2021，10 1：19-25.
　　5 Pei Z，Von Geldern Tw， Madar DJ， et al. Dis