《5-甲酰四氢叶酸钙的合成和纯化研究》.pdf.pdf

Study on Synthesis and Purification of Calcium 5-formyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolate Liu Junyi, Cheng Zhijian, Wu Xiaohua (Department of anic Chemsity, Beijing Medical University, Beijing 100083) Abstract The synthesis and purification of a calcium formyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolate is described. The yield is about 40% ~42%. pounds were indentified on the basis of their analytical and spectroscopic data. The factors affecting the reaction and purifaication were discussed. Key words Tetrahydrofolate ,5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolate , Synthesis 摘要报道了一个适用于大量制备和纯化 5- 甲酰基四氢叶酸钙的简便方法。总收率在 40% ~ 42% 。化合物结构均经元素分析和波谱确证。讨论了影响反应和纯化的一些因素。关键词四氢叶酸 5- 甲酰四氢叶酸合成 5- 甲酰四氢叶酸钙的合成和纯化研究刘俊义程志坚# 吴晓华( 北京医科大学生物有机化学系北京 100083 # 江西九江医学专科学校九江 332000) 5- 甲酰四氢叶酸钙(L(±)5-CHO-THF . Ca) 作为甲氨喋呤(MTX) 的解救药以及与 5- 氟尿嘧啶合用广泛用于肿瘤临床化疗。近年来该药也用于巨核红细胞性贫血、牛皮癣和风湿性关节炎的治疗[1] 。由于 5- 甲酰四氢叶酸钙广泛用于临床,所以科学工作者一直在寻找适合于工业及大量制备和纯化的方法,但是到目前为止仍使用传统的制备方法,也就是用硼氢化钠或催化氢化将叶酸(1) 还原为四氢叶酸(2) ,然后用 DMSO 和新制备的甲乙酐甲酰化或无水甲酸、甲酸乙酯-DMSO- 吡啶,直接酰化等方法[2] 。这些方法对原料叶酸的纯度要求较高,工业上一般是将药用规格的叶酸转化成镁盐,再精制,纯化率较低,损失较大,产品收率也不稳定,以叶酸计算一般在 16% 以下。反应中所用的其它试剂有的要即时制备,有的要无水,反应条件较苛刻。因此研究合成及纯化 5- 甲酰基四氢叶酸钙的方法具有重要的应用价值。制备 5- 甲酰四氢叶酸钙的关键步骤是将叶酸还原成四氢叶酸(2) 以及阻止四氢叶酸的氧化。而用 NaBH 4 或催化氢化还原法除了还原剂昂贵和操作不便外,最大的不足是在条件缓和下,还原反应不完全,产生大量二氢叶酸,当条件较剧烈时,分子发生断裂产生蝶呤和对氨基苯甲酰基谷氨酸(PABGA) ,使产率降低,分离纯化困难。笔者在参考文献的基础上研究改进了合成及纯化方法,以药用规格的叶酸为原料( 不纯化) ,用易得的 Na 2 S 2 O 4 做还原剂在碱性条件下还原叶酸为四氢叶酸,以惰性气体和加入抗氧化剂来保护产生的四氢叶酸, 用 9