大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法.ppt

大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法肿瘤科 3/4/2017 2 大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R ?概念?原理?适应证?禁忌证?解救措施?临床疗效与毒性 3/4/2017 3 HD-MTX-CF-R ?概念–常规剂量 MTX ?30-40mg/m 2-大剂量(HD)MTX ?比常规剂量大 100 倍以上( 20mg/kg / 次) ?目前国际上公认骨肉瘤 HD-MTX 化疗剂量为8~ 12g/m 2 ?淋巴瘤 HD-MTX 化疗剂量为 3g/m2 3/4/2017 4MTX MTX 可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸(救援剂) (救援剂) 四氢叶酸四氢叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤 5 5, , 10- 10- 甲甲基基四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸 DNA DNA 脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 MTX-CF MTX-CF 作用机制作用机制 3/4/2017 6 MTX-CF 作用原理在DNA 合成过程中,二氢叶酸还原酶(DHFR) 将二氢叶酸(FH2) 还原为四氢叶酸(FH4) ,后者参与了脱氧尿苷酸(dUMP) 转变为脱氧胸苷酸(dTMP) 等生化合成反应。 MTX 与叶酸(CF) 的结构类似,与 DHFR 又有高度亲和力,当二者结合后,阻止 FH2 还原为 FH4 ,也就影响了 DNA 的合成,又因 MTX 影响氨基酸代谢,使合成蛋白质也发生障碍, CF是FH4 的类似物,进入体内后,转变为亚甲基四氢叶酸和 N10 —甲烯四氢叶酸,可参与 dTMP 的合成,所以外源给予 CF,可以越过 MTX 所阻断的部位, 使正常的生化反应继续进行,即继续合成 DNA 及蛋白质, 起到解救作用。 3/4/2017 7 HD-MRX 化疗的机制?增加进入细胞内 MTX 量–穿透各种生理屏障(血尿/血眼/血睾) –扩散到血运较差的实体瘤中–使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平,促使 MTX 进入细胞内的数量增加–有效浓度:血液 以上,脑脊液 10 -7mmo1/L 以上 3/4/2017 8 HD-MRX 化疗的机制?增加细胞内多聚谷氨酸 MTX(MTX-PG) –减少 MTX 溢出细胞外–细胞内 MTX 稳定浓度持续时间延长–增强与 DHFR 结合能力 3/4/2017 9HD-MTX-CF-R 的适应证?骨肉瘤: –术前、术后辅助性化疗为主,复发转移,晚期无法切除者?恶性淋巴瘤?淋巴细胞白血病?KPS 评分≥70分 3/4/2017 10HD-MTX-CF-R 禁忌证?禁用–肾功能损害?视情况禁用或慎用–心功能不全–浮肿–胸腹水–肝损害