2003 年美国心脏协会-美国心脏病学会华法林治疗指南概要.pdf

2003 年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要
中国医药导刊 2004 年 3 月第 5 卷第 5 期
1. 华法林的药理学
双香豆素类抗凝药的作用机制
华法林是一种双香豆素衍生物,通过干扰维生素 K 与 2、 3 环氧化维生素 K 之间的转化循环
而产生抗凝效应。维生素 K 是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及 X 的辅因子,能促使维生素 K 依赖性蛋白
的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸,这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和 X 需要通过
维生素 K 参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素 K 转化环路,诱导肝源性部分
脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。
羧基化能够促进维生素 K 依赖性凝血因子结合到磷脂表面,因此可以加速血液凝固。Γ-羧基
化需要还原型维生素 K( 维生素 KH2) 的参与。双香豆素通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶的活性
从而阻断维生素 KH2 的生成,进而抑制维生素 K 依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外,维生素
K 拮抗剂可以抑制抗凝蛋白 C 和 S 的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素 K1( 植物甲
萘醌)所拮抗,因为维生素 K1 可以通过旁路被还原。大剂量维生素 K1( 通常大于 5mg) 可以抵抗华
法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素 K1 可以通过旁路而被维生素 K 环氧化物还原
酶所还原。
华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导
致胎儿严重的骨骼发育异常,但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。
华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物,由两种具有光学活性的同分异构体 R 型和 S 型等比例构成,通过消化
道迅速吸收,具有很高的生物利用度,健康志愿者口服给药后在体内 90 分钟即可达到最大血药
浓度。消旋华法林的半衰期是 36-42 小时,通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环,聚集
到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受包括细胞色素
P450 基因位点的突变及肝酶对华法林 S 型异构体氧化代谢的活力在内的遗传因素及环境因素的影
响。与野生型酶 CYP2C9 相比,肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并
发症的发生率相关。
此外,遗传学因素、各种药物、饮食的影响,以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。
华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响,药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率, 此
外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、
患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清
除而影响华法林的药代动力学效应。例如,考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用, 某
些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能
会影响华法林的 R 型或 S 型异构体的氧化代谢。临床上抑制 S 型华法林的代谢更为重要,因为华
法林作为维生素 K 的拮抗剂其 S 型异构体比 R 型异构体药理学效应强 5 倍。保泰松、磺吡酮、甲
硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制 S 型华法林的清除,从而增强华法林对于凝血酶原时间(Pr) 的作用。
相反,有些药物如西咪替丁和奥美拉唑能够抑制 R 型华法林的清除,对应用华法林治疗患者 PT
影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的 R 型或 S 型异构体的氧化代谢,从而增强华法林的
抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加月干脏清除率而减弱华法林的
抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率,但是对于应用华法林治疗的患
者,即使饮用大量白酒对 PT 也没有显著影响。
华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均
可见,对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱,为达到理想的抗凝效应, 通
常需要应用常规剂量的 5-20 倍。
由于凝血Ⅸ因子的突变,往往 PT 没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于
%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子Ⅸ的水平会显著下降,其它维
生素 K 依赖性凝血因子水平也会下降 30 %~ 40 %。病理性凝血并不会反映在 PT 上,因此,凝血
Ⅸ因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈
现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。
长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素 K( 主要来源于植物中的叶绿醌)