咳喘膏有效成分东莨菪碱经皮给药药代动力学的分析研究.pdf

咳喘膏经皮给药药代动力学研究摘要咳喘膏是目前临床常用于治疗单纯型慢性气管炎,喘息型慢性气管炎,哮喘(除心脏引起的)等症的外用中药复方制剂,以芥子、甘遂、延胡索、细辛、洋金花等中药与适当基质制成的中药复方制剂。由于中药复方制剂中化学成分复杂,成分间相互干扰大,有效成分不明确,并且进入体内后药物各成分经过吸收、代谢,可能发生生物转化,而不以原有形式存在,其间的过程复杂微妙,因此其药动学的研究有别于化学药物药动学的研究。近年来,对局部外用药或靶部位在皮肤的系统用药研究,越来越多地关注药物的经皮药代动力学规律。一般采用以中药复方中一种或几种药理作用明确, 结构已知的有效成分作为观测指标,通过化学分析方法检测动物给药后,多个时间点的血清、尿液或其它组织液中指标成分的浓度,应用药动学计算公式对测得的药物浓度. 时间数据进行处理,计算药动学参数,为其临床应用提供依据。东莨菪碱为咳喘膏中洋金花的主要成分,本课题以东莨菪碱为主要研究对象,阐明咳喘膏经皮给药药代动力学行为。一、研究目的:ⅥS分析方法联合微透析(microdialysis,MD)技术同步测定咳喘膏经皮给药后在皮肤和血液中规定时间点的东莨菪碱游离药物浓度,观察东莨菪碱在大鼠皮肤和血液的药代动力学变化特点。二、研究方法:SPF级雄性SD大鼠,实验前18小时脱去腹部和颈部毛发。分别在大鼠的腹部裸露皮肤和颈部右静静脉植入微透析探针,局部给予东莨菪碱凝胶后采用MD技术对大鼠皮肤和血液同步取样,联合高效液相色谱质谱联用技术实时监测皮肤和血液中东莨菪碱的浓度变化,。三、研究结果: l、从稳定性和回收率两方面优化灌流速度和灌流液,,灌流速度2“l/min。体外回收率的测定采用浓差法(增量法、减量法)、体内回收率的测定采用减量法。体外回收率实验结果显示:线性探针和同心圆探针增量法和减量法测定的回收率一致;回收率随灌流速度的增大而减小,探针的回收率与溶媒中东莨菪碱的浓度无关。体内线性探针和同心圆探针的回收率分别为()%和()%,东莨菪碱在线性探针和同心圆探针中回收率的变化基本保持稳定。本研究提示MD技术可用于咳喘膏皮肤药动学研究。 2、咳喘膏经皮给药后在皮肤透析液中可检测到东莨菪碱的存在,但由于咳喘膏为复方制剂,东莨菪碱的含量很低,东莨菪碱的浓度在实验时间内均保持很低的浓度, 不能完整的表达出咳喘膏经皮给药后在皮肤的药代动力学特征,因此本研究中将单体东莨菪碱分离出来进行单体的经皮药动学研究,作为咳喘膏复方制剂的经皮药动学研第二军医大学硕士学位论文究的代表药物。 3、SD大鼠皮肤局部给药(∥1009)于不同时间点皮肤进行微透析取样,用上述建立的LC—MS/MS方法测定血浆及皮肤组织微透析液中东莨菪碱的浓度,,采用非房室模型推算药物动力学参数。结果表明,SD大鼠局部给予东莨菪碱凝胶后皮肤和血液内药物浓度达峰时间分别为125min和140min,达峰浓度分别为()n∥mL、()n∥mL,随后均下降至一稳定浓度值给药后8小时,随后稳定缓慢下降。(AUCbl00d/AUCd咖a1),由于皮肤具有储库作用,皮肤内药物的平均滞留时间MRT()高于血液内的药物平均滞留时间()。四、研究结论: MD技术具有良好的时间和空间分辨性,联合高效液相色谱质谱监测方法可以准确客观地反映药物在皮肤组织和血液中的药代动力学特点,是进行药动学研究的良好工具。关键词:东莨菪碱,经皮给药,药代动力学,,MD技术咳喘膏经皮给药药代动力学研究 Abstract Cough andasthma anointed inclinical oRen usedin thetreatmentofsimplyt),pe chronicbronchitis,Breathing type chronicbronchitis andasthma(except Cardiac)aJld so on, for extemal use atraditionalChinese pound preparations,posed by whitemustard,kaun嘶ol,rhizoma co叫dalis,嬲amm,daturanower,印propriate matrix, plex position oftraditionalChinese poulld preparations,big mutualinte疵rence ponents,indeter