综述组蛋白去乙酰化酶的结构及应用.pdf

组蛋白去乙酰化酶的结构及应用* 曹端方杨娜** (中国科学院生物物理研究所,生物大分子国家重点实验室,北京 100101) 摘要组蛋白赖氨酸乙酰化是目前研究最为广泛和深入的组蛋白翻译后修饰之一,在染色质重塑和基因表达调控等方面发挥重要作用,,组蛋白去乙酰化酶还可以催化多种非组蛋白的去乙酰化,,综述了其分类依据、结构与功能特点、催化反应的分子机制,以及针对这些组蛋白去乙酰化酶的抑制剂和激动剂的开发和应用等方面的研究进展. 关键词组蛋白乙酰化修饰,组蛋白去乙酰化酶,Sirtuin ,结构与功能,催化机制,抑制剂,激动剂学科分类号 Q6 DOI : . 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2015, 42(11): 978~993 *国家重点基础研究发展计划(973) 资助项目(2015CB856202 ) ,国家自然科学基金资助项目(31430018 )和卫生部重大新药创制专项(2014ZX09507002 )资助. ** 通讯联系人. Tel: 010-64889371, E-mail: ******@. 收稿日期:2015-08-20 ,接受日期:2015-09-23 核小体是真核生物染色质的基本结构单位[1 -3] , 它由约 146 bp DNA 缠绕组蛋白八聚体组成,其中组蛋白八聚体包含 2 个(H2A-H2B) 二聚体和 1 个(H3-H4) DNA (linker DNA) 及连接组蛋白 H1 相连. 组蛋白 H2A/H2B/H3/H4 属于核心组蛋白,它们均具有典型的球状组蛋白折叠结构域(histone fold) , N端和 C端的柔性带电的尾巴则从核心区域伸出来,能够被各种修饰酶共价修饰. 组蛋白翻译后修饰(post-translational modifications , PTMs )主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO 化和 ADP [4] , 四膜虫 GCN5 和人源 Rpd3 ,人们就认识到组蛋白乙酰化修饰与染色质结构和基因转录调控密切相关[5 -8] .在松散的、转录活跃的常染色质区域, 组蛋白尾巴呈高度乙酰化状态,而在紧凑的、非转录激活的异染色质区域,, 它的调控是由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase ,HAT )[9 -10]和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase ,HDAC )共同实现的[11 -12] . 1993 年 Alan Wolffe 研究组发现组蛋白 N端尾巴的乙酰化修饰有利于转录因子与 DNA 的结合, 从而促进基因转录[13] .Allis 等[14 -15] 在 1996 年鉴定了第一个组蛋白乙酰转移酶. 他们发现四膜虫 HAT A (histone acetyltransferase type A ) 的 p55 亚基具有组蛋白乙酰化酶催化活性,并与酵母中转录调节因子 Gcn5p (general control nonrepressed )同源, 的催化活性利用乙酰辅酶 A 为乙酰基供体,,从而减弱了组蛋白 N端尾巴与 DNA 磷酸骨架负电荷之间的相互作用,使染色质处于相对疏松的状态. 这曹端方, 等:组蛋白去乙酰化酶的结构及应用 2015; 42 (11) 种状态有利于转录因子、RNA 聚合酶及其他效应蛋白的接近,从而促进基因转录及各种染色质动态变化参与的生命过程[13, 16] . 与之相对应的是去乙酰化酶 HDAC 的发现. 1996 年 Taunton 等[17]发现了第一个组蛋白去乙酰化酶 HD1 (histone deacetylase catalytic subunit , HDAC1 ) , 它与酵母中的转录调节因子 Rpd3 (reduced potassium dependency-3 )序列一致性达 60% , HDAC 蛋白的发现和研究不断深入,人们发现:一