FDA纯水检查指南.doc

1999/10/14, FDA检查官培训教材
纯水系统检查指南 22/22
FDA检查官培训教材
高纯度水系统
检查指南
1999年10月14日译
1999/本要素。首先，必须有数据支持SOP；其次，必须有数据证明SOP的有效性、系统能够稳定制备符合规定标准的水质；最后，必须有数据证明季节改变造成的入水水质变化不会对制水系统和水质产生负面影响。
验证的最后一个阶段：编制验证报告，包括数据的编辑和结论。验证报告必须由水系统操作和质量保证有关责任人签名。
常出现的典型问题有：排水之后，非无菌空气滞留在管道中，操作规程无法预防系统的污染。在如图1所示的水系统中，冲洗衬垫或胶皮管、排水之后，常有一个问题。排水之后，关闭阀门（系统次级阀门）；若第二天或重新运行时，开启循环系统主阀门，排水后滞留于管道的非无菌空气就会污染系统。解决措施应为：在操作规程中写明：使用前先打开次级阀门冲洗管道，然后再打开主阀门。
图1：
纯水系统验证的另一个主要问题是：验证标准。一定时期内全系统稳定的数据结果是建立验证标准的基本要素。
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3． 微生物限量
注射用水系统
注射用水应尽可能无菌。由于水样采集常在非无菌区域进行，实际并不是无菌。常因取样误差而偶有少量的菌数。FDA的原则是：小于10CFU/100mL。但这不是合格或不合格的标准，这仅是警示限量。若超过该限量，工厂必须调查原因，采取措施整改，并分析超标水对产品微生物污染的影响，调查情况应做出记录。
取样量：建议注射用水取样量为100—300mL。不得小于100mL。
注射用水最为重要的问题是内毒素。注射用水虽能够通过鲎试剂的内毒素检验，但仍有可能达不到上述菌检警示限量。因此必须监测注射用水的内毒素和微生物限量。
纯水系统
纯水系统的微生物限量规定尚不明确。USP23规定：应符合联邦环境保护署饮用水的标准，这是最起码的要求。曾有人试图建立纯水的微生物限量标准。CFTA建议规定为不得大于500个/mL。USP23规定的警示限量为小于100个/mL。在纯水微生物指标方面已有种种讨论，但除了美国环境保护署的规定之外，目前仍没有确切的规定。FDA的原则是：纯水系统微生物数不得超过警示限量100CFU/mL。
规定警示限量的目的是：保证水系统在控制状态下运行。水系统警示限量的规定取决于系统制水情况、成品制剂生产工艺以及产品用途。如，冷却法生产制剂时，纯水不得含有杂菌。所谓“杂菌”是指按说明用药时，能够引发感染的微生物菌、或能够在制剂中繁殖的微生物菌。FDA在《质量管理部微生物学检验室检查指南》中指出，污染菌的类型比污染菌的数量更为重要。
水系统中的微生物菌一般浮游于水中或附着在管壁或罐壁上。附着于管壁或罐壁时称其为生物膜，它能持续脱落微生物菌。因此，系统污染呈不均匀性，样品也就有可能不能代表污染的菌型或数量。一个样品中细菌数为10CFU/mL，而另一个样品为100甚至1000CFU/mL，这样的结果是没有实际意义的。
图2：
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因此，生产非无菌产品时，若要规定纯水系统的微生物限量，就必须首先了解产品的用途，产品配方（防腐剂的添加情况）以及生产工艺。如，抗酸剂配方中不含有效的防腐剂，其水系统的微生物菌警示限量就应小于100CFU/mL。
USP在各产品具体标准中，对非无菌产品规定了一些微生物指标。其中指出：“应根据产品的用途、产品性质、以及产品对使用者可能造成的危害这几个方面来评价非无菌医药产品中微生物含量高低的重要性。”因此，不能认为只有USP列出的微生物菌才具有危害性。每个生产厂都必须对自己的产品、生产方法进行评价，根据危险性最大的品种制定出水系统可接受的微生物限量（但不得超过最大限量）。
注射用水系统
检查评价注射用水系统时，应考虑几个问题。
许多蒸馏设备生产厂建议对入水做预处理，而且必须要求使用反渗析设备。由于季节变化和其它药品生产所无法控制的外部因素，入水的水质在系统运行过程中会有所波动。如，春天，革兰氏阴性菌会增多，新建筑或大火会耗去总管贮水量，就需要注入更多的高度污染、并含各种菌落的水。
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设计水系统时，应使系统能够在预想的极端条件下运行。显然，了解极端条件的唯一方法就是定期监测入水水质。若入水来自于市政供水系统，市政当局提供的检验报告可以代替工厂的内部检验。
蒸馏
图3至