铂类化疗药浅析.ppt

铂类化疗药浅析
直接破坏DNA并阻止其复制的药物
烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消安、达卡
巴嗪
抗生素类：丝裂霉素、博来霉素
铂类
铂类化疗药浅析
直接破坏DNA并阻止其复制的药物
烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消安、达卡
巴嗪
抗生素类：丝裂霉素、博来霉素
铂类
顺铂
金属铂的配位理论
Pt+
DNA
形成稳定的络合物
顺铂作用机制
进入细胞的机制可能与被动扩散和主动运输均相关
(NH3)2PtCL2
(NH3)2PtCL2+H2O cisPt(NH3)2(H2O)2
DNA
顺铂的作用机理
使DNA变软soften—成环（looping)—缩短（shorten)—凝集（condensing)
使用中的注意事项
避光
运用较大剂量（80~120mg/m2）时，必须同时进行水化和利尿 。（水化：DDP给药前先给生理盐水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理盐水200ml稀释后滴注。DDP给药前，一次给20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以达到利尿之目的。一般每日液体总量3000~4000ml ,输液从DDP给药前6~12小时开始，持续至DDP滴完后6小时为止；有的大剂量DDP一次给药，则连续输液3日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg静脉冲入。)
#1
卡铂（顺二氨二羧环丁烷合铂）
与顺铂比较
抗肿瘤活性不如顺铂。
毒性比顺铂小。
应用剂量比顺铂大。
肾毒性、胃肠道反应、耳毒性、神经毒性<顺铂。
骨髓抑制>顺铂

注意
水溶液应避光：因其水溶液会发生光解而使有效含量减少。
水溶液不能加入Nacl：会变成顺铂
奥沙利铂（草酸-[反式-l-】）
DACH替代顺铂的氨基，抑制DNA更强，与DNA结合快10倍以上，有更强的细胞毒性，与顺铂无交叉耐药。

奥沙利铂的三个光学异构体
相对摩尔效价大小：反L>反D>顺式。即奥沙利铂的活性最大
奥沙利铂的神经毒性
急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性咽喉感觉障碍致呼吸困难（遇冷加重）
慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝
草酸盐可引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振幅减小，导致动作电位幅度减小，引起N毒性。
防治方法
停止-继续
改变药物配伍和周期
Ca2+和M g2+减少L-OHP神经毒性作用　
抗癫痫类药物有通过电压依赖的方式阻断Na+通道的作用，可减轻神经毒性
α硫辛酸降低神经毒性
洛铂（-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂）
作用机理与顺铂类似

与顺铂比较
抗癌活性强
毒性轻
溶解度好，在水中稳定
洛铂副反应
骨髓抑制：血小板减少
铂类耐药
药物的摄取聚集减少
通过 共扼结合去除药物的毒性
提高对铂类加合物的耐受性
碱基切除修复
提高DNA的修复能力 DNA双链断裂修复
错配修复
核苷酸切除修复（NER)
ERCC1/XPF
ERCC2+TFⅡH
ERCC5
NEG
ERCC1
ERCC1过表达可使损伤的DNA修复导致对铂类耐药。
第118位密码子的T19007C C/C与T/C(T/T)在晚期NSCLC应用顺铂化疗的MST分别为：486天和281天，P<。
在大肠癌中118的20位C/C、30位T/T和41位T/C在FU+%、%、%
ERCC2
多态性也与药物的敏感性相关。
Asp312Asn多态性：NSCLC含铂化疗时野生型Asp/ Asp或Asp/，，p<.
ERCC2基因多态性与接受铂类化疗的NSCLC的中位生存时间相关。