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单纯疱疹病毒性脑炎
单纯疱疹病毒性脑炎(herpessimplexvirusencephalitis,HSE)是单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)S病毒感染性疾病,是散发性致命性脑炎最常见的病因。国外HSE发病率4~8/10万,患病率为10/10万。单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSE)是一种嗜神经性的双链DNA包膜病毒。HSV有两个血清型,即1型(HSV-1)和2型(HSV-2),目前公认HSV是病毒性脑炎的最常见病因,约占全部脑炎的10%~20%。HSV侵犯神经系统造成的病变有以下特点:①原发性或隐匿性HSV感染均可造成单纯疱疹病毒性脑炎(herpessimplexvirusencephalitis,HSE),但以隐匿性感染后再激活更常见;②HSE病变最严重的部位是颞叶,以出血坏死性病灶为特征;③具有神经系统亲嗜性,激活的病毒可特意性地进入轴索并沿轴索延伸到周围组织。由于HSE常见、多发、病情危重、死亡率高、后遗症严重,故一直是中枢神经系统病毒感染的研究重点,本文拟就近年HSE研究进展做一综述。
一、流行病学
国内尚缺乏准确的流行病学资料。
Panagariya对印度西北部地区1997~1999年HSE发病做了详细的流行病学观察,发现HSE虽各种族、年龄、性别、季节均可发病,但更常见于40岁以上和20岁以下的人群,男女患病比例为21,夏季和雨季为好发季节。其非特异性症状的前驱期为4~10天,以发热为主,占患者的82%,在神经系统症状出现后的一周内,患者常出现癫痫发作。Panagariya认为脑脊液中病毒的PCR检测和颅脑MRI成像的诊断价值较高。
二、动物模型
对HSE研究的一个重要途径是通过建立动物模型来了解和观察HSE引起的机体变化。目前,HSE模型多通过对小鼠或大鼠鼻内接种、角膜接种、足底接种、颅内直接注入单纯疱疹病毒(HSV)而建立,并已发展成熟。然而,新的动物模型仍有其不可替代的意义。2000年,Garssen通过紫外线照射接种HSV后的小鼠,建立了HSV的再激活模型,并且发现皮肤感染前接受紫外线照射虽使得小鼠细胞免疫受损,却不影响皮肤病变的数量和严重性,而皮肤感染HSV后接受紫外线照射,则皮肤病变的数量和严重程度均增加,说明病毒在照射后被再激活。2001年,Danaher用HSV-1非致病株1761在狗身上建立了颅内HSV的隐性感染模型,则具有更深远的意义:人类首次在大型动物狗身上建立了HSV颅内感染模型,更接近于人体内反应。HSV感染的一个重要特点在于HSE多由隐性感染的HSV再激活引起;HSV是一种很好的基因转移的载体,可在神经元中建立长期稳定的隐匿感染,将成为神经疾病基因治疗的重要手段。
三、发病机制
HSV造成宿主中枢神经系统感染乃至损伤是一个病毒与宿主相互作用的过程,这既与病毒特性有关,亦与宿主对病毒的抵抗力和耐受力有关,病毒既可以通过病毒增殖造成细胞坏死,又可以通过诱导对宿主细胞凋亡造成直接损伤,也可以通过氧化作用等损害机体。病毒在潜伏感染后的再激活,以及宿主产生的免疫反应,均是HSE发病机制研究的内容。
近年来,HSV-。-1分株的重要依据,而且决定了病毒感染病灶的大小、病毒糖蛋白作用的有效性和病毒对神经系统致病的有效性。-Ala-Thr重复序列的重复次数。,发现病毒感染可引起机体产生干扰素(IFN),从而使激活宿主细胞的PKR(磷酸激酶R)PKR可以磷酸化蛋白质合成的起始因子(eIF2a),从而抑制蛋白合成。。(S)10~12区域的变异可以阻断eIF2a的磷酸化,但并不改变野生型病毒的基因型,也无eIF2a的特异性脱磷酸。(S)10~12区域之外。两种变异均可使依赖于eIF2a的特异性脱磷酸的宿主细胞合成病毒晚期蛋白,使得宿主抗病毒的IFN反应系统失败。Cassady进一步指出,,。
凋亡与抗凋亡机制在HSE中均发挥重要作用。一方面,HSV-1在神经元内潜伏时,具有抗凋亡作用的病毒LAT基因(潜伏相关转录基因)被大量转录,并成为病毒再激活的必要条件。Perng发现将具有抗凋亡作用的BHV-1的潜伏相关基因LR重组入HSV1以代替LAT,HSV1具有与重组前基本相同的潜伏和再激活能