纳美芬EVO-II.ppt

纳美芬EVO-II
过量内阿片肽是多种神经损害因子之一
[1]Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.
[2]洪涛等, 国外医学神经病学神经外科学分册, 1992,19(1):
*
*
0
50
100
150
200
250



*
*
脑脊液中
结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。
κ受体是介导神经损伤的主要受体
Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.
结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅κ受体上调，24h达峰值。
Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord
[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分别为κ、μ、δ受体的放射性配体
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]DADL
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]DAGO
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]EKC
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]DADL
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]DAGO
0
1
2
3
4
5
fmol/mg protein
6
[3H]EKC
0
2h
24h
1w
control
injured
(24h)
结论：
强啡肽-κ受体系统是参与神经损伤主要受体系统。
在用于神经保护方面，特异性κ受体拮抗剂是阿片受体拮抗剂发展的必然趋势。
阿片受体拮抗剂的发展历程
1806
阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础
从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，
之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于μ受体。
1963
传统阿片受体拮抗剂(仅作用于μ受体)
纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。
全新一代特异性κ受体拮抗剂
纳美芬，由Biotie公司REVEX在美国上市。
1995
纳美芬以商品名抒纳在国内上市。
2008
传统阿片受体拮抗剂纳洛酮用于神经保护一直存在争议
有神经保护作用
无神经保护作用
Faden AI. Opiate antagonists and thyrotropin-releasing hormoneⅠ: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180.
Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of induced
ischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.
Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.
Hubbard JL, Sundt TM. Failure of naloxone to affect focal incomplete cerebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.
Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.
纳洛酮的缺陷：
1、对κ受体的低选择性 ——脑干保护剂
由于κ受体主要分布于大脑内，所以脑保护和脑复苏的关键是阻断大脑内的κ受体。
纳洛酮主要是一种μ受体拮抗剂，对μ受体的结合力强，对κ、δ受体的结合力很弱，所以用以脑保护和脑复苏时，纳洛酮主要治疗靶点在脑干而不是全脑。
κ受体是纳洛酮的不敏感受体
剂量
作用受体
神经保护作用
小剂量
仅作用于与呼吸有关