《疫抑制剂应用》.ppt

免疫抑制剂在器官移植中的应用
南京医科大学附属南京第一医院
贾瑞鹏
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移植目前存在的问题
移植免疫耐受机制不清楚；
器官克隆技术在实验阶段；
干细胞移植在实验阶段。
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药物应用存在的问题
移植物了
IL2的基因转录。
FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与 Calcineurin 发生反应，抑制IL2基因的表达。
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MHC/Ag
TCR
Ca2+
CALCINEURIN
PHOSPHATASE
NFAT
*NFAT
*NFAT
IL-2 ENHANCER
BLOCK
CsA
FKBP12
FK506
CYCLOPHILIN
Activation
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CsA与 FK506比较
CsA FK506
IL2抑制作用 ＋＋＋ ＋＋＋
防止器官移植急排 ＋＋＋ ＋＋＋
对CD4的作用 ＋＋＋ ＋＋＋
对CD8的作用 ＋（naive） ＋＋＋(primed)
对IL10的作用 - ＋＋
副作用:
多毛、齿龈增生 ＋＋＋ -
高血压、高脂血症 ＋＋ -
肾毒性 ＋＋＋ ＋
高血糖 - ＋＋
神经系统 - ＋＋
对TGF的作用
提高TGF ＋ -
抑制TGF受体 - ＋
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免疫抑制剂的分类
药理学制剂（非生物性）
结合类
a) Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506
b) TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物

a) 非选择细胞毒药物:Aza, CTX
b) 淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,
brequinar sodium, leflunomide

(Triptolide)
720(虫草提取物)
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雷帕霉素(Rapamycin)
虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12 相结合的复合物作用于TOR (target of Rapamycin) ,后者是一种激酶,,同样抑制了 T细胞的增殖.
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Action of Rapamycin
No Rapamycin Rapamycin
Receptor ligation
P
S
S
TOR
TOR
Rapamycin: FKBP
complex
FK-binding protein(FKBP)
Active site
TOR autophosporylation
activates downstream events,
S6 kinase
activates translation
Steric hindrance of function
(autophosporylation ?)