酶在医学方面的应用.ppt

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酶在医学方面的应用
二、酶与疾病诊断
酶在疾病诊断方面的应致病性酶源。
药用酶的一般要求
酶与疾病治疗举例
1、什么是HCV
肝炎是一种危害性非常严重的疾病。分为甲肝（HAV）、乙肝(HBV)和丙肝(HCV)。甲肝、乙肝已经有各自的疫苗，因此得到了有效的控制。
HCV病毒是一种正链RNA病毒，变异率很高，潜伏期非常长，毒性很高。
美国NIH：未来20年内HCV感染将成为肝衰竭和肝癌的主要因素，将其列为“对患者的健康和生命危害极大，严重威胁社会和公共卫生”的疾病。
（一） 酶在丙肝（HCV）治疗中的应用
2、NS3抑制剂与丙肝治疗
Victrelis（主要成分为Boceprevir，分子式C27H44N5O5，2011年5月获FDA批准上市），成为治疗丙肝的首个有效药物。
NS3：一种丝氨酸蛋白酶。是HCV病毒复制酶的重要组成部分，是HCV RNA复制时RNA进入复制酶核心部位的“必经之路”。
Boceprevir是一种小分子蛋白酶抑制剂，能以类似于底物的方式与NS3结合，结合之后可捕获NS3活性部位的丝氨酸部分，起酮酰胺上羰基碳与丝氨酸共价结合，从而阻止了病毒RNA进入核心酶，抑制病毒复制，达到治疗丙肝的目的。
3、NS5B与丙肝治疗
NS5B：HCV病毒复制酶的核心部分，以原RNA为模板合成一条反链RNA，在以此RNA为模板合成一条正链RNA，完成病毒复制。
NS5B 氮端开始的530多个氨基酸构成其催化中心。形状如人右手掌，分为拇指区、手指区和手掌区。
手指区和拇指区是调控该酶与RNA相互作用的区域，手指区与拇指区由两条loop区域连接起来，通过loop的调节，当手指区和拇指区处于关闭状态时，将催化HCV RNA复制。目前已经设计出了多种NS5B的别够抑制剂，通过与NS5B上的别构位点结合，从而使其手指区与拇指区不能关闭，从而抑制HCV复制，达到治疗HCV的作用
几种NS5B别构抑制药物与NS5B的作用
1、AD是如何发生的
淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致ß-淀粉样蛋白 （Aβ）异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。Aβ沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。
淀粉样前体蛋白由α-分泌酶裂解形成APPSα，是一种神经营养性物质；而细胞还存在β-分泌酶和γ-分泌酶，淀粉样肽先是由β-分泌酶在淀粉样前体蛋白671位点切开，生成Aβ的N端，再被γ-分泌酶在713-716附近位点裂解，产生Aβ40-42，Aβ42就是AD的元凶。
（二） 酶在老年痴呆（AD）治疗中的应用
淀美国格兰史克公司开发出了可口服的β-分泌酶抑制剂，可特异与β-分泌酶催化部位的两个天冬氨酸残基结合，从而将其抑制。
中药成分姜黄素，也可抑制β-分泌酶活性，从而对AD有一定的疗效。
1、什么是糖尿病
（三） 酶在糖尿病治疗中的应用
糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。
1型糖尿病是一种自身免疫疾病，常见于青少年，遗传原因。但不常见，只占总糖尿病病例的5%到10%。
2型糖尿病是我们常见的糖尿病，占患者总数的90%以上。病因：胰岛素分泌不足或完全丧失；胰岛素抵抗。
无论是1型还是2型糖尿病，都会导致血液中的葡萄糖无法被利用，进而引发糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。
2、胰岛素抵抗导致糖尿病
胰岛素抵抗：机体细胞对胰岛素不敏感。原因：胰岛素受体损伤。
酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中是一种关键酶，在通路中是负调控作用。
胰岛素受体可以发生自磷酸化从而启动下游信号。PTP1B是胰岛素受体自磷酸化的抑制酶。胰岛素与胰岛素受体α亚基结合，改变β亚基构象随之产生PTP1B的解除酶—蛋白酪氨酸酯酶，是PTP1B对胰岛素受体的自磷酸化抑制解除，胰岛素受体自磷酸化发生，产生下游信号通路。
联麦氧钒（BMOV）可以与PTP1B特异结合，影响其活性，将其抑制。作用机理如下：
距离催化微点Cys215残基2nm处存在一个变构抑制位点，联麦钒在此位点结合其螺旋α3和α6，限制了PTP1B WPD套环的构象变化（对抑制自磷酸化起决定作用），将其活性抑制。
联麦氧钒的作用机制
3、在肠道中控制血糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓