谷胱甘肽S转移酶与肿瘤多药耐药.doc

谷胱甘肽S转移酶与肿瘤多药耐药
【关键词】谷胱甘肽S转移酶;肿瘤
肿瘤对化疗药物产生耐药性是导致治疗失败的主要原因之一[1,2]。肿瘤细胞耐药性可分为内在性耐药(intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drug resistance)两类,即原发的存在于某些肿瘤中的耐药,称为内在性耐药;继发于化疗后的耐药,称为获得性耐药。根据耐药谱可分为原药耐药(primary drug resistence,PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR)。PDR只对诱导的原药产生耐药,而对其他药物不产生交叉耐药。多药耐药是指由一种药物诱发,而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生交叉耐药。近年来化疗药物耐药机制和如何克服其耐药性成为人们研究的重点。国内外研究表明,肿瘤耐药涉及细胞内药物浓度降低、药物靶分子改变及代谢解毒、DNA损伤修复功能增强等多种机理,与多种耐药相关基因有关[3]。其中谷胱甘肽S转移酶(glutathione Stransferase,GST)与肿瘤多药耐药关系密切,现就其结构、功能及相关研究进行综述。
1 还原型谷胱甘肽和谷胱甘肽S转移酶π的结构功能
还原型谷胱甘肽是机体中含量较高的一种含巯基的三肽,由γ谷氨酸半胱氨酸甘氨酸构成,其主要功能是保护氧化剂对巯基的破坏,保护细胞膜中含巯基蛋白质和含巯基酶不被氧化。Sheehan等[4]对两种食管鳞状细胞癌株OC1和OC2的抗药性进行研究发现,该细胞株对烷化剂如顺铂完全抵抗,P糖蛋白(pglycopreotEin,Pgp)无高表达,但细胞内谷胱甘肽含量异常增高,耗竭细胞内谷胱甘肽后,OC1和OC2对顺铂的抗药性消失。Yu等[5]8701和阿霉素一起培养,逐渐加大培养液中阿霉素的浓度,8701/ADM800,8701比较,RCC8701/ADM800的抗药性提高了122倍,并且对顺铂(DDP)和5氟尿嘧啶(5FU)产生了交叉耐药,其细胞浆内谷胱甘肽和葡萄糖6磷酸脱氢酶含量显著增加,但Pgp表达并未提高。化疗药能与谷胱甘肽结合而解毒,这是在谷胱甘肽S转移酶催化下发生的反应。肿瘤细胞产生多药耐药性时,胞内谷胱甘肽水平往往升高,用谷半胱氨酸合成酶抑制剂丁硫氨酸亚砜胺(Buthionine Sulfoximine,BSO)使细胞内谷胱甘肽水平下降,肿瘤细胞的敏感性随之恢复[6]。GST根据等电点不同分为三类,即α类(碱性)、μ类(中性)、л类(酸性),它们是分子量为22 KD~28 KD亚单位组成的同源或异源二聚体,其中从人胎盘中分离出的酸性谷胱甘肽S转移酶即GST
л是肿瘤细胞和组织中最常见的GST同工酶,GST不仅能催化谷胱甘肽与亲电子物质结合(如抗肿瘤药物、致癌剂)结合,而且其自身也可与亲脂性药物结合,使其极性增加从而增加其水溶性,促使药物外排,降低抗肿瘤药物的细胞毒作用,保护细胞[7,8]。实验证明,临床上对化疗不敏感的肿瘤如结肠癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等GSTл明显增加,说明GSTл与肿瘤耐药的关系尤为密切[9]。

MorroRNA编码210个氨基酸,长630个核苷酸的开放阅读框架,5’端和3’端的非编码序列分别有6个和78个核苷酸。Ahma