铂类化疗药物的耐药机制论文.doc

铂类化疗药物的耐药机制论文.doc铂类化疗药物的耐药机制论文
王松李积德赵君慧骆玉霜
【摘要】铂类药物作为化疗的常用药物,在肿瘤药物治疗中起重要作用,但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。
【关键词】肿瘤铂类药物耐药
铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物,作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞,与肿瘤细胞内DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA结构改变, DNA复制、转录障碍,造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括:DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等,涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。

DNA切除修复系统主要包括:核苷酸切除修复(NER),碱基切除修复(BER).freelentary gene,1)。1和DNA聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。1基因表型的变化有关,1多态性者对铂类抗药6。另有研究表明7,BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加,提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等8研究发现,hMLH1基因沉默,导致蛋白表达缺失,使细胞识别DNA损伤的能力减弱,细胞生长和增殖失控,导致铂类耐药。

凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性,抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族,在很多恶性肿瘤细胞中高表达。
Survivin、Livin主要通过与Caspase结合,抑制Caspase-3、7、9的活性,抑制细胞凋亡。董汉章等9研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。研究报道10,Livin可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞凋亡。

谷胱甘肽-s-转移酶(GSTs) 是一组具有多种生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一个亚型,主要功能为细胞解毒。Siddik11报道GST-π参与顺铂的灭活,提高细胞对铂类的解毒能力,引起铂类耐药。

药耐药蛋白1(MDRl,或P-gp)对铂类有较强的外泵作用,降低肿瘤细胞中的铂类药物浓度,表现为铂类耐药。P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低,而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等12研究结果显示,P-gp在胃癌组织中均呈高表达,提示P-gp可能是胃癌耐药的重要因素之一。

HIF-1(缺氧诱导因子1)作为缺氧转录调控的主要的分子,可诱导P-gp的表达增加,增强肿瘤耐药性。吴晴等13研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达,发挥转录调控的作用,参与铂类耐药。
小结
铂类耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程,.freeloter hypermethylation in drugresistance to cisplatin in human J ,126(8):1944 -1954.