抗凝血药物.ppt

药物分析范亚新
2111007103
新型
抗凝血药利伐沙班
主要内容
1
2
药代动力学
3
合成路线
4
5
抗凝血药物简介
结论与展望
药物概况
抗凝血药物简介
直接凝血酶抑制剂
Xa因子抑制剂
传统抗凝药物
主要由维生素K
拮抗剂和肝素类
物质组成.
代表药物:华法林
(Figure 1)
可抑制凝血酶,
阻滞凝血酶和纤维
蛋白相互作用
代表药物:达比
加群酯(Figure 2)
分为直接Xa因
子抑制剂和间接
Xa因子抑制剂
代表药物:
利伐沙班
Figure 1
Figure 2
抗凝血药物简介
Intrinsic or Extrinsic Activation
Factor IX
Factor VII
Factor X
Factor Xa
UFH, LMWH
Tissue Factor Pathway Inhibitor
Vitamin K antagonists:
Inhibition of vitamin K
dependent γ-carboxylation
of Factors II, VII, IX, and X
UFH, LMWH, harides
Antithrombin
Factor IIa
(Thrombin)
Factor II
(Prothrombin)
Fibrinogen
Fibrin
传统抗凝血剂的抗凝血作用
UFH, (LMWH)
Antithrombin
J Thromb Thrombolysis (2008) 25:52–60
UFH:普通肝素
LMWH:低分子
肝素
Prothrombin:凝血酶原
Thrombin:凝血酶
Fibrinogen:纤维蛋白酶
Fibrin:纤维蛋白
抗凝血药物简介
Extrinsic pathway
Intrinsic pathway
Factor VIIa
Tissue Factor
Phospholipids Ca2+
Factor IXa Factor VIIIa
Phospholipids Ca2+
Factor IX Factor IXa
Factor X
Factor Xa
Phospholipids
Factor Va–Factor Xa
Ca2+
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
Fibrin
Direct
Factor Xa inhibitors
Indirect Factor Xa
inhibitors –Antithrombin
Direct
Thrombin
inhibitors
Xa和IIa抑制剂的模式
药物概况
利伐沙班( rivaroxaban,商品名Xarelto) 是选择性的FXa
抑制剂,为一种新型的抗凝血药物,由德国拜耳制药公司研发,
已于2008年9月30日获得欧盟委员会许可上市。
结构式
化学名: 5- 氯- N-({(5S)- 2- 氧- 3- [4-(3-
氧- 4- 吗啉基)苯基]- 1,3- 唑烷- 5-基}甲基)- 2- 噻吩- 羧酰胺
分子式: C19 H18 ClN3O5 S
相对分子质量: 435. 89
药物概况
临床上用的利伐沙班一般是S构型,原因主要是:
S构型,IC50=

R构型,IC50=
2300nM
IC50 半数抑制浓度
J. Med. Chem. 2005, 48, 5900-5908
药代动力学
利伐沙班的半衰期为7-11h,耐受性良好,起效迅速,达
到高峰血药浓度在2-4小时,1/3药物是由肾脏代谢的,2/3药物
是由肝脏的CYP3A4酶进行代谢的。口服剂量为10mg后,生物
利用度为80%。它具有可预测的PK和PD,因此可以考虑在一
个固定剂量,没有必要常规凝血监测。
Cardiovascular Therapeutics ,2010, 1–11
Arch Orthop Trauma Surg ,2010,130:583–589
J Thromb Thrombolysis ,2010, 29:92–104
恶唑烷酮衍生物的合成
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48,5900-5908
CbzCl:氯甲酸苄酯
CDI:N,N’-羰基二咪唑
MsCl:甲烷磺酰氯
DMAP:4-二甲氨基吡啶
邻苯二甲酰亚胺钾
恶唑烷酮衍生物的合成
EDCI
DIEA