09s镇痛药和解热镇痛药.ppt

★镇痛药★
Analgesics
- 与解热镇痛药相比,长期用药后易产生耐受性
和依赖性,易导致药物滥用(drug abuse)及停药
戒断症状(withdrawal signs),是为麻醉性镇痛药
(narcotic analgesics)
- 临床应用的大多涉及到阿片类镇痛系统,亦称
阿片类镇痛药(opioid analgesics)
- S以缓解疼痛的药物,
用于各种原因引发的急、慢性疼痛;
最早应用的是罂粟蒴果浆汁制备的阿片
Opium
poppy
1
构效关系
1
3
4
5
6
8
9
10
12
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15
16
17
A
C
B
阿片生物碱类镇痛药的母体结构均为氢化菲核
morphine
氧桥
N-甲基哌啶环
被丙烯基取代成阿片受体拮抗剂如naloxone
氧桥被破坏及N17无侧链则转化为无镇痛作用的apomorphine
H被甲基取代成codeine,
镇痛作用减弱、
生物利用度增加
C3-和C6-OH均被醋氧基取代则成为镇痛作用强大的heroin,
易透过BBB
-OH被取代可改变
药代动力学特性
D
(cf. p173)
2
内在活性
3
IMAGE OF GUINEA-PIG BRAINRed areas represent the highest density of opioid- receptors; yellow areas represent moderate density; while blue, purple and white represent low density.
阿片受体
opioid-receptor
主要密集于下丘脑、中脑导水管周边灰质以及脊髓背角区
与内源性阿片肽共同组成机体的抗痛系统而参与痛感调节
(cf. p167)
4
- Opioid-R由、、三种亚型组成,均有
七个跨膜区,属G蛋白偶联受体家族
- -/-/-R分别由372、380、400AA组成,
序列同源性高达60% (但胞外N-端同源性
极低,可能与各亚型的配体选择性有关)
complex of the -opioid-R with G-protein trimer
5
- 机体痛感调节
痛觉传入神经末梢释放递质

(+)感觉神经突触前、后受体

Gp偶联(–) AC [cAMP]

(+) K+外流、(–) Ca2+内流

突触前膜递质释放、后膜超极化

减弱/阻滞痛觉信号传递
 putative action of opioid analgesics
- Morphine类镇痛作用
(+) (-)opioid-R、模拟内源性递质如阿片肽对痛觉进行调节
(cf. Fig. 19-2)
6
阿片肽
opioid peptides
Question: opioid-R just for exogenous
opium-like chemicals?
Hypothesis: there should be relevant
endogenous ones in the body
Since 1970s, >20 kinds of endogenous
opioid peptides have been proved, eg.
Met/Leu-enkephalin
-endorphin
dynorphin A & B
endomorphinⅠ& Ⅱ
- S等组织器官
- 分布与opioid-R相似
- 具有神经递质/调质/激素作用
- 多具有Tyr-Gly-Gly-Phe- N端,
与opioid-R特异性结合可产生
morphine样作用,并可由
受体拮抗剂所取消
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 neuromodulator
亦由神经元释放、但自身不具递质活性以直接引发突触后效应,大多与Gp-R结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位, 以调制突触前的神经递质释放及突触后细胞对递质的反应; 作用面广但慢而持久
 neurotransmitter
由神经末梢释放、作用于突触后膜受体、直接导致离子通道开放并形成兴奋或抑制性突触后电位的化合物;传递信息快、作用强、选择性高
 neurohormone
由神经末梢释放的神经肽类,经由血液循环而作用于相对远隔的靶器官
(cf. p112)
8
吗啡 morphine
- 阿片类镇痛药的经典代表
a) 镇痛作用强大
b) 抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显
c) 长期用药易产生耐受性和依赖性
1783-1841
Morphine was first isolated