20041214 关于喹诺酮类新药研发与评价的思考.pdf

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发布日期 20041214
栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于喹诺酮类新药研发与评价的思考
作者孙涛
部门
正文内容
审评二部药理毒理组孙涛
目前已有多种喹诺酮类抗菌药上市,可供临床治疗时选择,但喹诺酮类新药的申报量仍然保持在一个较高水
平。其中多为仿制国外上市的品种,。通过对这些品种的审评,本人对喹诺酮
类新药的研发与评价有了一些思考,愿与大家进行交流。

创新性品种:

喹诺酮类药物发展至今,其结构与药效、结构与毒性的关系研究很多,认识比较全面。喹诺酮类药物的构效关
系主要表现在以下方面:

1、N-1位取代基对抗菌活性极为重要,如针对肺炎链球菌,以2,4-二氟苯基取代的活性最强,其次是环丙基
和乙基。但1位取代基为氟苯时,毒性大,如替马沙星(溶血性贫血、低血糖等)。

2、2-位引入取代基,一般情况下活性减弱。

3、5-位取代基对4位酮基氧的电性有较大影响。当5位取代基与母核能较好共面,4位酮基氧带有较多电荷时,
有利于提高抗菌活性。但5位上有氨基取代时,毒性较大,如司帕沙星。

4、6-位引入氟可加强抑制细菌中DNA螺旋酶活性,并提高抗葡萄球菌的活性。

5、7-位取代基不仅影响抗菌活性、抗菌谱和体内动态过程,而且对不良反应也有至关重要的影响。7位上的简
单取代可使化合物对GABA有较强的亲和力,增加中枢神经毒性,且与插件、非甾体类抗炎药也有强烈的相互
作用;而通过烷基化增大取代基的空间体积则可降低毒性。

6、8-位引入第二个氟,可增加吸收和延长半衰期,引入OCH3基和氯可使抗厌氧菌活性提高、吸收增加、组织
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分布良好。

7、光毒性与结构有密切关系,主要是因其母核8位氟被取代引起的。8位C上为卤素(如F、Cl)取代时,光毒
性最大,而引入烷氧基可降低光毒性。

8、母核的改造有利于克服耐药性问题。

因此在创新性喹诺酮类药物的开发和评价时,首先应从结构上分析,其可能的药效、毒性,以及与现有喹诺酮
类药物相比的特点和优势。

根据喹诺酮类药物在临床前安全性研究和临床不良反应的表现,对于该类品种的安全性评价,应着重关注其QT
间期延长作用、光毒性、中枢神经系统毒性、溶血性贫血、关节软骨毒性、胃肠道反应、肝肾毒性、过敏等,
并与已上市同类药物进行比较,以了解该创新喹诺酮在不良反应方面在同类药物中所处的地位及临床应关注的
安全性问题。即使通过结构改造在理论上可降低某些方面的毒性,也要通过相应的体内试验进行验证;即使在
动物试验中未观察到某些毒性,在临床研究中也不能忽视对所有可能发生的不良反应的观察。同样在该类药物
的开发过程中也应按上述思路进行相应的研究。

创新性喹诺酮类药物的临床剂量设计也是需要关注的问题。国内研发单位往往以已上市同类喹诺酮类药物的剂
量作为创新性喹诺酮类