[优秀论文]阿糖胞苷代谢酶与AML耐药的关系研究.pdf

上海第二医科大学
硕士学位论文
阿糖胞苷代谢酶与AML耐药的关系研究
姓名:万海霞
申请学位级别:硕士
专业:内科学(血液科)
指导教师:赵劲秋;欧阳仁荣
20040401
阿糖胞昔代谢酶与鸵┑墓叵笛芯中文摘要圭塑苎三墨型查兰堡主堂堡堡苎自血病是威胁人类健康的主要恶性疾病之一,目前治疗措施仍以化疗为主,人们越来越关注如何提高化疗药物的疗效问题。通过大量研究发现影响化疗效果和白血病患者长期无病生存率的原因当中,除了疾病类型及药物毒副作用等因素以外,病人的耐药是~个重要的原因。参与急性髓细胞白血病病人耐药的机制有很多,其中研究较多的是多药耐药及与此表型相关的跨膜药物输出泵绮穏琈等墓缺泶铩啊啊薄在用蒽环类药物和狢联合化疗的∪耍琍—,鹊墓缺泶镆驳贾铝送耆ɑ解率的降低和生存时间的缩短“。”,而有些∪怂涿挥卸嘁┠鸵┗虻谋泶铮但也无法达到疾病的缓解,提示可能有其它的机制参与了哪鸵薄”,而细胞内狢的水平与狢的载体及瓹代谢酶有关。瓹在标准剂量/币R览翟靥宓淖T俗饔媒胂赴!死嗥胶夂擞T靥是胂赴闹饕T靥濉啊钟醒芯勘砻鱤与狢耐药密切相关⋯’,因此,哪鸵┛赡苡朐靥宓氖亢妥T诵视泄亍另外,狢代谢酶可能也参与了∪说哪鸵—胂赴笾饕T谕蜒醢,的作用下生成活性狢,后者可以整合到双链中并引起暮铣墒芫祝钪湛梢允瓜赴劳觥O赴诘膋—部稍诎胀寻珻淖饔孟律苫钚越系虯—懦鎏逋狻2斡階的另一种重要的酶是核苷酸酶,梢运怩ゼ狢脱磷酸,从而减少了木奂鹣赴訟的敏感性降低。因此,狢代谢酶的变化有可能会引起细胞内狢水平的变化,最终导致细胞对敏感性的变化。在本研究中,我们从细胞株和临床标本两个方面对幻傅幕虮泶锖偷鞍酌活性进行了分析,旨在探讨狢代谢酶与自血病耐药的关系。本实验分为三个部分:运用逐渐增加药物浓度的方法建立了硇韵赴闔哪虯—南赴詇的耐药性明显升高,而对其它药物,例如蒽环类抗白血病药物的耐药性没许多资料表明,细胞内狢的活性形式狢的降低与临床耐药有密切的关系“’苷激酶酶⑶叶云渖镄宰唇辛讼喙胤治觥N颐欠⑾衷诰欢问奔銩诱导后,
有明显变化。用半定量椒ń谢虮泶锛觳夥⑾郑表达变为阴性,但蚇的表达没有明显变化渲蠧表达在耐药和敏感细胞株均为阴性6遥颐敲挥屑测到多药耐药基因表达的变化。收集例临床病例标本,并用半定量訢,蚇幕虮泶锝屑觳猓峁⑾諨有醇泶铮渲心鸵┎∪擞例没有表达,统计分析复发病人的谋泶锼揭C飨缘陀诿舾谢航獾牟∪耍鳦和的表达要明显高于敏感病人,表明牡捅泶锘和或的高表达与耐药存在一定的相关性。不同的年龄,性别和中投悦富虻谋泶锩挥忻飨缘挠跋臁对魄捌诤突坪笃诘腄表达检测发现,有湮R跣裕臣蒲挥蟹⑾虮泶镌诓煌剖逼诖嬖诿飨员浠6匀置富虮泶锝邢喙匦苑治龇⑾秩酶基因水平不存在明显相关。运用同位素液闪法对收集的例标本的癈酶活性进行检测,研究结果表明复发病人的/幕钚砸C飨缘陀诿舾谢航獾牟∪耍幕钚砸C飨愿哂诿舾胁∪恕2煌哪炅洌员鸷虵分型对酶活性没有明显的影响。虲基因的表达与酶活性呈现良好的相关性。种酶之间是否存在一定的相关性,目前还没有肯定的答案。哪鸵┦嵌嘀忠蛩毓餐与的结果。另外,不同的病人体内同~种酶的水平也存在一定的差异,这对于临床更好的将狢的应用个体化提供了理论指导。因此,我们认为珻及在∪说哪鸵┕讨芯⒒右欢ǖ淖饔茫馊关键词:耐药阿糖胞苷代谢酶急性髓细胞白血病上海第二医科大学硕士学位论文
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引言白血病是起源于造血干细胞的恶性肿瘤,随着骨髓移植,生物靶向和免疫疗法等的开展,自血病的治疗也取得了突破性的进展,但是,化疗仍然是目前自血病治疗的主要手段。侵瘟艫的主要药物,狢与葸环类抗白血病药物的联合应用可以使%的成人玫酵耆ɑ航狻T诎籽2』颊哂肁化疗过程中遇到的主要问题是病人产生耐药性,而且一旦发生耐药,可供选择的其它方案则很少,最终导致长期生存率的降低,因此,探讨鸵┗沓晌L岣甙籽2〕て谏媛实闹匾;方凇白血病耐药研究中最多的是多药耐药粗琢鱿赴坏┒阅持只埔┪锊耐药,就会对与其结构和功能不同的其它化疗药物也产生交叉耐药。尽管是临床耐药的一个重要因素,也曾有研究认为贏细胞对鸵┗浦杏幸欢ㄗ饔狢药理作用的发挥主要是在细胞内淖饔孟律删哂猩锘钚缘腁—后者可以整合到粗凶柚笵链的延长或使其断裂,从而使铣墒茏瑁钪另一种是梢允笰—寻被纬擅挥谢钚缘腁排出体外。还有一种是目前对狢耐药机理的探索仍在进行中。鉴于狢代谢酶在獵的活化和灭活过程中发挥主