药物代谢动力学论文.docx

遗传药物代谢动力学摘要:药物作用的差异有些是由遗传因素引起的,研究遗传因素对药物反应影响的学科称之为遗传药理学(ics),它是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学(ics)是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的学科,认为遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果,从而引起药物治疗效果的差异。药物的体内代谢是一个随时间变化的动态过程,它对药物作用的长短、强弱和毒性有很大的影响。由于进化和环境因素的影响,药物代谢存在明显的遗传变异。影响药物动力学和个体差异的因素有遗传、疾病、年龄和环境因素,但起决定作用的是遗传因素。关键词:遗传,药理学,代谢动力学,变异药物代谢的遗传药理学参与药物代谢的各种酶都是通过基因和基因产物来调节。这样,在药物代谢过程中,遗传因素是引起个体变异的决定因素。药物代谢酶的基因突变常导致酶活性降低、缺失、甚至失活。具有临床意义的多态性通常是和药物氧化代谢酶,即异喹胍4-羟化酶(CYP2D6)[1]、美芬妥因4c-羟化酶(CYP2C19)[2~4]、N-乙酰转移酶和S-甲基转移酶[5]的变异有关。,它的一个突出特点是遗传多态性,7%~10%的白种人由于无效的等位基因而成为弱代谢者(poormetabolizer,PM)。CYP2D6的遗传多态性有助于明某些药物间的相互作用及耐受性。已知CYP2D6的基因型与CYP2D6代谢依赖性药物的口服清除率之间有着密切的联系。研究表明纯合子强代谢者(extensiveme-tabolizer,EM)口服安定类药物奋乃静的清除率是PM个体的3倍[06]。口服CYP2D6依赖性药物时,CYP2D6的基因鉴定是确定给药方案的重要参数。Romkes等还发现CYP2D6的高活性和CYP3A4的低活性与p53PR6抑癌基因的突变关系密切,对膀胱癌的发展有促进作用[07]。CYP2C19在药物代谢中同样具在遗传多态性,其PM表型的频发率存在明显的种族差异,大约2%~6%的白种人个体是PM表型,而亚洲人的频发率为14%~22%。由CYP2C19代谢的药物在PM中具有较高的血浆药物浓度,因此,CYP2C19代谢的药物可能是某些病人产生蓄积和毒性反应的原因之一。Andersson[08]等对健康瑞典人和中国人奥美拉唑的代谢进行了研究。口服20mg单剂量奥美拉唑,瑞典人和中国人的CYP2C19PMs中,奥美拉唑的AUC明显高于EMs;尽管瑞典人和中国人的PMs之间AUC无显著差异,但EMs之间具有明显的种族差异。中国人EMs中AUC是瑞典人EMs的3倍,这可能是由于中国人含有高比例的杂合子。-甲基化多态性S-甲基化是许多巯基药物的一条重要代谢途径。硫甲基转移酶(thiomethyltransferase,TMT)和巯嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)参与S-甲基化。TPMT是一种胞浆酶,它主要催化芳香类药物和含杂环的巯基药物的S-甲基化;TMT是一种膜结合酶,主要催化脂肪族巯基药物。TPMT具有遗传多态性,Weinshilboum等对298名受试者进行了研究,%有高的红细胞TPMT活性,%为中等活性,%显示极低活性。当病人经巯嘌呤和硫唑嘌呤治疗