分子靶向治疗肝癌.doc

Forpersonaluseonlyinstudyandresearch;mercialuse膁分子靶向治疗肝细胞癌莈KimberlyTerry1;MehmetSitkiCopur2;袆内布拉斯加大学药学院,奥马哈,美国;螄2、圣弗兰西斯癌症治疗中心,格兰德岛,美国。蕿摘要肁肝细胞癌(HCC)在最常见的癌症中排名第五,在全球相关癌症死亡率因素中排名第三。尽管许多研究者努力研究了几十年,全身化疗或激素治疗在生存期方面依然没有明显的改善。大多情况下患者存活期为8个月,1和3年的生存率分别为20%和5%。另外,肝细胞癌的有效治疗方法远远不能令人满意。对这种疾病发病机制的更高层次了解和对分子靶点的识别治疗和干预,以及具有发展前景的分子靶向疗法的利用可能会改变这种不乐观的局面。从这点上来看目前我们将集中研究肝细胞癌的分子发病机制,探讨有用的和具有未来发展前景的的并且基于针对这些途径的治疗方法的分子。在这个领域,未来的研究将临床效益最大化,并通过对新型靶向药物的利用将毒性和成本最小化。袀关键词:,肝细胞癌是一个巨大的挑战[1、2]。几十年来,在美国肝细胞癌发病率几乎翻了一番[3]。由于导致疾病的是多发病因,肝癌患者人群往往非常不同。它可以由不同种类的基础病变引起如乙型和丙型肝炎,非酒精性脂肪性肝炎,血色素沉着症,自身免疫性肝炎,酒精肝脏疾病,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎。多种不同等次的药物比如激素和细胞毒性药物用于全身治疗对人体没有多少好处。提高对肝细胞癌发生机制的认识,加上导致肝细胞癌发展的大量分子途径的发现,创造了一个很好的机会以确定新的目标和有效的治疗方法(图1)如:索拉非尼,肝细胞癌晚期患者生存率提高的初步论证开辟了一个新分子靶向治疗的领域,以致新型药物不同光谱袀图1:肝细胞癌中改变的信号转导通路羀的发现,目前许多项目正在积极进行临床调查与发展。靶向药物如血管生成抑制因子、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,胰岛素样生长因子等正处于临床开发的不同阶段(图2)。而这些具有针对性的治疗可以提供希望给不愿意接受手术切除或移植的患者作为主要治疗的方式,它们可以参与具有前景的辅助疗法,并在此基础上与目前可用的治疗方法相结合。在这篇文章中我们将回顾肝细胞癌的发病机制的识别路径以及目前可用的可发展的靶向治疗途径。芆图2::血管内皮生长因子,成纤维细胞生长因子,血小板衍生的生长因子和受体(血管内皮生长因子/血管内皮因子受体,成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体,血小板源生长因子/血小板源生长因子受体)通路肀肝细胞癌(HCC)是一种血管内实体肿瘤。在肝癌中血管内皮生长因子(VEGF)介导的在血管生成中起着至关重要的作用,它也是一种潜在的治疗目标。VEGF能通过诱导几种类型的细胞包括肝细胞,肝星状细胞,内皮祖细胞等对血管的扩散和生长发挥功能,因此,阻断VEGF介导的途径或者通过抗VEGF中和抗体或酪氨酸激酶抑制剂阻止血管的发生和生成。除了血管内皮因子,最近在肝细胞癌中其他几个血管生成因子被确定。这些因素通过血管内皮生长因子或血管内皮独立生长因子的途径调节血管生成过程的相互作用[5、6]。血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度水平的增加已被证明与肝细胞癌患者生存恶化息息相关[7-9]。一个III期临床试验表明,抗血管生成药物“索拉非尼”可以延长肝细胞癌晚期患者总体生存期。在2008年,作为第一个曾经显示出对致命疾病治疗改善有重大意义的药物[10]。自那时以来,一些抗血管生成药物和其他分子靶向药物目前已经在原发性肝癌的临床试验评估(表1)。蚆表1:靶分子和治疗药物莄靶向分子蚁药物制剂肀血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体肇索拉非尼袂贝伐单抗蒀瓦他拉尼(PTK787)膀西地尼布(AZD2171)蒈布立尼布薄舒尼替尼蒃帕唑帕尼(GW786034)艿Linifanib(ABT869)薅表皮生长因子/表皮生长因子受体芆西妥昔单抗节厄洛替尼荿吉非替尼羆拉帕替尼螄胰岛素样生长因子/胰岛素样生长因子受体肁OSI-906葿BMS554417莇IMC-A12蒆AVE1642螀BII022蕿Ras/Raf/MEK/ERK螈索拉非尼羄瑞戈非尼袃司美替尼(AZD6244)虿PI3K/Akt/mTOR羅MK2206蚅AZD8055薁依维莫司虿西罗莫司莅替西莫司肃WNT-β-蛋白莀PFK118-310蝿PFK115-584螆CGP049090螅Hedgehog莃HPI-1(NanoHHI)衿MET膇Tivanitib芃成纤维细胞生长因子膂来那度胺羈贝伐单抗,即人类重组单克隆抗体,已经被证明靶向血管内皮生长因子可