缬沙坦氢氯噻嗪片生物等效性评价及溶出度分析.pdf

缬沙坦氢氯噻嗪片生物等效性评价及溶出度分析中文摘要

缬沙坦氢氯噻嗪片生物等效性评价及溶出度分析
中文摘要
目的:采用 LCMS/ MS 法同时测定人血浆中的缬沙坦和氢氯噻嗪,以评价某公
司研发的缬沙坦氢氯噻嗪片与原研药(复代文,诺华制药)的人体生物等效性;并通
过体外多条溶出曲线探讨制剂生物不等效的原因。
方法:36 名健康男性受试者随机分组,于 2 个周期交叉服用受试制剂和参比制
剂,采用 LCMS/MS 法同时测定血浆样品中的缬沙坦和氢氯噻嗪,计算药动学参数
及受试制剂与参比制剂的平均相对生物利用度,采用(12α)置信区间法评价两种
制剂的生物等效性。采用溶出仪和 HPLCUV 法考察受试制剂和参比制剂在水、pH =
的盐酸溶液、pH = 的醋酸盐缓冲液、 pH = 的磷酸盐缓冲液四种介质中的
体外溶出曲线,并采用 f2 相似因子来考察其相似性。
结果: 受试制剂中缬沙坦的平均相对生物利用度 F0-t 和 F0-∞分别为( ±
)% 和( ± )%,氢氯噻嗪的平均相对生物利用度 F0-t 和 F0-∞分别为(
± )% 和( ± )%。受试制剂与参比制剂的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别
经过对数转换后进行(12α)置信区间检验,氢氯噻嗪 90% 置信区间落在可接受
范围内,缬沙坦 90% 置信区间超过可接受范围,因此判定两种制剂所含缬沙坦生物
不等效。多种条件下体外溶出试验表明,两种制剂在 pH = 的盐酸溶液中缬沙坦的
溶出曲线有很大差异。
结论:本文建立了 LCMS/MS 法同时测定人血浆中缬沙坦和氢氯噻嗪,并应用
于缬沙坦氢氯噻嗪片人体生物等效性研究;在酸性介质中受试制剂缬沙坦的溶出曲线
与参比制剂不一致可能是导致两种制剂生物不等效的关键因素。

关键词:缬沙坦;氢氯噻嗪;生物等效性;生物不等效;溶出曲线

作者:邵妲
指导教师:钟大放研究员
I
Abstract Evaluation of bioequivalence and dissolution of valsartan hydrochlorothiazide tablets

Evaluation of bioequivalence and dissolution of valsartan
hydrochlorothiazide tablets
Abstract
OBJECTIVE To evaluate the bioequivalence of valsartan hydrochlorothiazide tablets
in humans after oral administration using validated chromatographic–tandem mass
spectrometric (LC–MS/MS) method for simultaneous determination of valsartan and
hydrochlorothiazide. The potential cause of bioinequivalence would be investigated by
dissolution test.
METHOD The clinical study was a single-center study with an open, randomized
double-way crossover design. Test and reference preparations containing 160 mg of
valsartan and 25 mg of hydrochlorothiazide were given to 36 healthy male volunteers.
Plasma concentrations of valsartan and hydrochlorothiazide were determined
simultaneously by LCMS/MS. The ic parameters and relative
bioavailability were calculated, and the bioequivalence between test and reference
preparations were evaluated. The dissolution profiles of tes