Agomelatine阿戈美拉汀.doc

Xxx(南京工业大学药学院,江苏南京210009)摘要:本文综述了褪黑激素类抗抑郁药-阿戈美拉汀(Agomelatine)的合成设计与分析。关键词:阿戈美拉汀;抗抑郁药;合成方法SynthesisdesignanalysisofagomelatineXxx(SchoolofPharmaceuticalNanjingUniversityofTechnology,JiangsuNanjing210009)Abstract::agomelatine;antidepressant;methodsofsynthesis前言阿戈美拉汀(agomelatine)是由法国Servier(施维雅)公司研发的褪黑激素激动剂,它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数[1],于2009年2月19日经欧洲EMEA批准上市。(剂型为片剂)中文化学名称:N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺;英文化学名称:N-[2-(7-methoxynaphth-1-yl)-ethyl]-aceamide;商品名:Valdoxan(或Thymanax)分子式:C15H17O2N;分子量:;CASRN:138112-76-2;结构式为:图1阿戈美拉汀的结构式阿戈美拉汀的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完全不同,它既是全球首个褪黑激素受体的激动剂,同时也是五羟色胺(5-HT2c)受体的拮抗剂。药物分子直接与神经突触后膜的5-HT2c受体结合,从而发挥抗抑郁疗效,且不增加突触间隙的5-HT2c浓度。动物实验与临床研究表明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用,同时不良反应少。因此研究和开发阿戈美拉汀具有重要意义。[2],主体结构是7-甲氧基萘和1位的取代基,我们可以从两处切断,A切断得到是乙酰基和7-甲氧基-乙氨基萘;B处切断得到N-乙基乙酰胺和β-甲氧基萘。B图2阿戈美拉汀的逆合成分析因此,阿戈美拉汀进行逆合成分析,主要切断方法有两种:从A处切断(策略一):图3逆合成分析一第一步,酰胺键可以断开,该步为反应最后一步,很易上乙酰基,考虑采用乙酸酐;第二步,母核将1位的乙氨基氧化为乙氰基,这步反应可考虑氰基还原为氨基的反应。第三步,乙氰基可考虑由卤代烃发生氰基的取代而来;第四步,7-甲氧基-1-卤甲基萘可由7-甲氧基-1-萘甲醇经卤化物取代而来。从B处切断(策略二):图4逆合成路线二第一步,从B处把阿戈美拉汀拆分成N-(2-氯乙基)乙酰胺和β-甲氧基萘,这一步可通过在β-甲氧基萘α位发生卤代获得,要考虑到取代位置的选择性;第二步,β-甲氧基萘可以由β-萘酚制得;第三步,N-(2-氯乙基)乙酰胺可拆分成乙酰基和2-卤代乙胺;第四步,2-卤代乙胺可以考虑由卤乙腈还原而来。氯乙腈是一种常用合成中间体,还可以进一步拆分。[2,4]唐家邓等人提出了如图所示的合成路线,与策略一大致相同,可实现策略一。该合成路线中将7-甲氧基四氢萘-1-酮与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈;再以2