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Th17细胞与TGFβ1相关性的研究进展
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【关键词】 Th17细胞转化生长因子β白介素17
近来, 证实TGFβ1为分泌IL17 T细胞亚群(Th17细胞)分化的关键因子, 拥有众多功能作用[1]。TGFβ调控着生物学的进程, 包括炎症、组织修复和肿瘤发生及其发展进程。淋巴器官之TGFβ1是突出的异构体。在促进Th17细胞分化中, TGFβ1起着本质作用, 把其与T细胞亚群相联系, 其有显著的性质, Th17细胞替代Th1负责着自身免疫病病理, 如风湿性关节炎或实验性自身免疫性脑脊髓膜炎[2, 3]。相比较, 在黏膜位点中IL17有保护性作用, 有维护黏膜屏障的功能。对有关Th17细胞分化因子鉴定的研究显示令人兴奋之新方法, 有希望使自身免疫和病原体应答中个别无法解释的现象得以澄清。
1 TGFβ的免疫功能

通常认为TGFβ1为抗炎因子, 由于在TGFβ1基因敲出鼠中或削减T细胞中TGFβ信号转导小鼠中可见到严重免疫病理发生
, 表明TGFβ1抗炎的重要性。可是表面上它的自相矛盾的作用, 像加剧炎症反应和促进自身免疫性, 此在Th17细胞发现之前很多年已被证实。TGFβ1的不同作用可能依赖局部与全身相对之表达以及依赖其浓度, 除此之外, 依赖T细胞受体(TCR)介导活化和经由TGFβR信号转导的时间选择。在关节炎实验动物模型中, 关节局部给予TGFβ1时加剧炎症反应, 而全身预防接种时则抑制炎症。几乎身体每个组织表达TGFβ家族成员分子以及TGFβ异构体, 表达平均分布, 这样就使免疫系统中分析TGFβ之作用较困难。在CD4或CD2启动子的调控下, TGFβRⅡ之优势负调形式被表达于一种新颖的基因改造系统, 即T细胞的靶向性突变[4], 其使关于T细胞TGFβ1作用的研究成为可能。

TGFβ1抑制Th1、 Th2细胞分化, 以及中止T细胞中TGFβ信号传输, 引起自发性无控制的Th1、 Th2效应细胞的分化[5]。目前, 尚不清楚生理条件下促使Th17细胞经由TGFβ信号传输的分化, 但IFNγ和IL4均参与此过程已经清楚。IFNγ抑制TGFβ信号传输之下游Smad3的磷酸化以及促使抑制Smad7, 防止Smad3和TGFβ受体之间相互作用[6]。Th1细胞上调Smad7下游活化, 而Th17细胞负调Smad7表达[1]。TGFβ促进Th17细胞分化的影响胜过Th1和Th2细胞发展的抑制。这些通路被阻断时, Th17细胞发生分化[7], 此分化完全依赖内生TGFβ的存在[1]。另外, 提供的体内资料支持了Th17细胞亚群分化中TGFβ的影响
[8]。
2 Th17细胞与IL23的关系

Th17细胞分化过程中不需要IL23, 但众多努力曾集中于IL23, 好像其是Th17细胞的必须生存因子[9]。这个有趣的情形令人回想起Treg细胞依赖IL2, IL2缺陷鼠很大程度地减少了表达叉头盒蛋白3(Foxp3)的外周Treg细胞数量, 可发育于胸腺的Treg细胞数量正常[10]。另外, IL23缺陷鼠, 似乎没有Th17细胞[11], 暗示在IL23缺陷时Th17细胞即使正常发育, Th17细胞似乎也不能扩增数量或生存, 由于IL23对炎性危险信号的释放性应答, 且其本质上不引起象IL7和IL15这样的T细胞生存因子, 预示着Th17细胞的长期存在可能依赖于慢性炎症。因此, 在正常情况下, Th17细胞可能是必须的效应细胞, 绝非记忆性情况下的分化细胞, 这还有待试验研究证实。
3 Th17细胞的生理功能

IL17A, 原始T细胞起源因子, 属于6个家族分子成员之一, IL17受体在身体中广泛表达[12]。在自身免疫疾病发病中Th17细胞作用明显。IL17介导嗜中性粒细胞趋化性的刺激, 在适应性免疫和固有性免疫之间行使作用。此曾提示Th17细胞是一种对严重损害的重要早期应答细胞, 严重损害需要嗜中性粒细胞即刻募集以防止组织坏疽或脓血症[9]。IL17和嗜中性粒细胞在宿主抵抗革兰氏阴性(Gram-)细菌防御中起重要作用, 例如肺炎克雷伯杆菌[13]。人和鼠中IL
17优先表达也出现于博氏疏螺旋体和肺结核分枝杆菌存在时。例如, 来自百日咳杆菌的某些细菌产物优先刺激IL23的产生[14], 由肽聚糖、 Gram-和Gram+菌胞壁成份的细菌产物刺激TLR2(而非TLR4)之活化, 同样优先地引起较高水平IL23, 而不是来自于树突状细胞(DCs)的IL12。因而, 这些感染可能促进了Th