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进展期胃癌根治术后腹腔化疗研究进展
作者:冯龄鑫丁爱萍宫文静时艳艳
【关键词】胃肿瘤;外科手术;腹腔;药物疗法,联合;综述
胃癌的发病率居恶性肿瘤第四位,死亡率居第二位。中国的胃癌发病人数占全世界发病总数的42%[1],每年新确诊的胃癌病人中2/3为进展期胃癌。手术完全切除是治疗胃癌的主要手段,虽然50%以上的病人接受了手术治疗,但其中仍有60%的病人会出现局部复发或远处转移[2]。进展期胃癌病人预后不佳,因此寻求手术以外的治疗方式对提高长期生存和降低术后复发具有重要意义。进展期胃癌腹腔内复发、转移是导致病人死亡的主要原因之一,其机制可能为手术时已存在腹腔微转移灶。传统的静脉化疗对腹腔微转移灶的疗效差,腹腔化疗凭借其药代动力学优势,成为针对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔复发和肝转移的一种有前途的治疗方式。本文就近年来进展期胃癌根治术后腹腔化疗研究进展作一综述。
1 胃癌腹腔复发机制
SUGARBAKER[3]提出“肿瘤细胞诱捕学说”,阐述腹腔复发转移机制为:①肿瘤细胞侵及浆膜层后穿透浆膜并逸出至腹腔;②手术切口部位渗出的纤维素诱捕癌细胞;③因手术应激和(或)肿瘤刺激导致腹腔内细胞因子及生长因子分泌增多,形成促进肿瘤细胞增殖的环境,促进了微转移灶的生长。此后,有学者提出侵及浆膜层的胃癌细胞由于缺乏黏附分子βintergin和CD44的表达,黏附性差,易于脱落,进而形成游离癌细胞,在腹腔存在的各种刺激因子的作用下,使其生物活性提高,易于侵入腹膜下结缔组织,形成微转移灶,导致术后转移扩散。
2 腹腔化疗的理论基础
腹腔化疗是根据腹腔的解剖学特点,基于“腹腔内给药药代动力学分布的两室模型”理论设计的一种针对盆腹腔恶性肿瘤,直接向腹腔内灌注化疗药物的选择性区域性治疗措施。腹腔化疗比静脉化疗有明显的药代动力学优势:①使腹腔内癌细胞直接暴露在相对高浓度的化疗药物中,作用时间相对延长,提高了药物杀伤癌细胞的效力;②经局部毛细血管及淋巴管的吸收形成门静脉和肝脏内持久有效药物浓度,可有效防止肝转移;③经肝脏代谢降低血浆药物浓度,减轻全身毒副反应,提高耐受性。
3 进展期胃癌根治术后腹腔化疗
进展期胃癌指癌组织浸润到黏膜下层,进入肌层或已穿过肌层达浆膜者。目前,国内外学者对进展期胃癌的腹腔化疗开展了众多临床研究,相关Meta分析[45]也得出了肯定性结论。其中,术后早期腹腔化疗、术后腹腔联合静脉化疗、术后腹腔温热化疗是目前研究的重点与热点。
术后早期腹腔常规化疗
进展期胃癌术后腹腔化疗时间的选择与预后密切相关。从细胞增殖动力学观点分析,原发肿瘤切除后早期由于体内肿瘤负荷最小,反馈调节使得大量M0期细胞进入增殖期,肿瘤细胞倍增时间缩短,肿瘤细胞分裂增殖速度加快,对化疗敏感。从免疫学角度分析,经过手术和麻醉的影响术后早期机体免疫力低下,易造成肿瘤细胞生长迅速。从药物分布角度分析,术后早期腹腔内粘连带尚未形成,药物可在腹腔内广泛分布。术后化疗常在术后第2天开始,最晚不能超过2周,若延迟治疗则随着瘤体的增大,使得化疗药物很难完全渗透,影响疗效。SAUTNER等[6]组织了一项单药顺铂腹腔化疗的
Ⅲ期临床研究,术后2~4周开始治疗,研究未发现腹腔化疗组有生存获益。此项试验后来得以鉴定认为未取得预测疗效的原因在于腹腔化疗的时间因素,在行腹腔化疗时由于术后粘连使得药物不能分布到肿瘤细胞种植的高危部位。此后的临床研究逐渐把时间因素考虑在内,对术后早期腹腔化疗加以重视。
韩国学者YU 等[7]组织了一项前瞻性随机研究,证实胃癌术后早期腹腔化疗病人5年生存率较单纯手术组显著改善,腹膜播散发生率明显降低。分层分析显示,肉眼浆膜受侵、淋巴结转移、瘤径大于5 cm、病理为低分化肿瘤者获益明显。2006年该研究的进一步研究结果公布,%,%[8]。单因素分析显示,浸润深度、淋巴结转移、分期、肿瘤部位、Borrmann分型、胃切除范围显著影响生存。中山大学与韩国延世大学联合开展了一项相关研究,探讨减瘤术后肿瘤残存状况及术后早期腹腔化疗对长期生存的影响[9]。结果显示,,%,认为术后肿瘤残存状况是接受减瘤术+术后早期腹腔化疗的进展期胃癌病人最重要的生存预测因子。
术后腹腔化疗能否影响胃癌病人根治术后复发模式?目前尚未定论。大量研究证实胃癌根治术后腹腔化疗可减少腹腔、局部复发率,但也有部分研究得出相反结论。NA
GAHAMA等[10]对60例进展期胃癌根治术后病人的生存情况与复发模式进行研究,结果显示,Ⅱ、ⅢA、ⅢB及Ⅳ%、%、%%,其中ⅢA、ⅢB期病人的5年生存率要高于其他中心