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华法林治疗指南华法林治疗指南--for DXY--for DXYby by fengyanfengyan一、药理学一、药理学 华法林 华法林药理学比较复杂,治疗窗很药理学比较复杂,治疗窗很窄,即使很小的剂量窄,即使很小的剂量--反应变化也可能反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正越来越多的医生认识和接受,如何正确使用确使用华法林华法林,合理监测调整剂量,已,合理监测调整剂量,已成为困扰临床医生的难题。成为困扰临床医生的难题。作用机制(一)作用机制(一)??华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素KK环环氧化物还原酶,阻止维生素氧化物还原酶,阻止维生素KK还原形式还原形式KH2KH2的形成。的形成。??KH2KH2通过对维生素通过对维生素KK依赖性依赖性凝血因子凝血因子ⅡⅡ、、ⅦⅦ、、ⅨⅨ、、ⅩⅩ氨氨基末端谷氨酸残基的基末端谷氨酸残基的γγ-羧-羧化作用,使其具有生物活性,化作用,使其具有生物活性,促进凝血因子结合于磷脂表促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程。面,加速凝血过程。??和和S S 的羧化作用。的羧化作用。作用机制(二)作用机制(二)??香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素素K1K1拮抗。维生素拮抗。维生素K1K1在肝脏中的储积使维在肝脏中的储积使维生素生素KK环氧化物还原酶通过旁路起作用。应环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素用大剂量的维生素K1K1治疗(通常治疗(通常>5mg>5mg),),通过启动通过启动维生素维生素KK环氧化物还原酶旁路环氧化物还原酶旁路,能,能在一周内引起华法林抵抗。在一周内引起华法林抵抗。药代动力学药代动力学??华法林是等量消旋酸异构体华法林是等量消旋酸异构体RR和和SS的混合物。的混合物。??胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服9090分分钟后血浆浓度达高峰。钟后血浆浓度达高峰。??消旋酸的华法林半衰期为消旋酸的华法林半衰期为36-4236-42小时,与血浆蛋白小时,与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。??华法林几乎完全通过肝脏代谢,代谢产物具有微华法林几乎完全通过肝脏代谢,代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁),只有极少量以原形从尿排出,因此肾入胆汁),只有极少量以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。功能不全的病人不必调整华法令的剂量。影响药效的因素影响药效的因素————遗传因素遗传因素??编码细胞色素编码细胞色素P450P450的基因突变的基因突变??肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性————与低剂量使用华法林与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。时高出血并发症有关。影响药效的因素影响药效的因素————药物的相互影响(一)药物的相互影响(一)??消胆胺消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。影响药效学。??催眠药催眠药、、利福平利福平、、灰黄素灰黄素可以提高肝内酶类活性,加快华法可以提高肝内酶类活性,加快华法林代谢。林代谢。??雌激素雌激素和和口服避孕药口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。可使血中凝血因子含量增加。??保泰松保泰松、、苯磺唑酮苯磺唑酮、、甲硝唑甲硝唑和和甲氧卞氨嘧啶甲氧卞氨嘧啶--磺胺甲异恶唑磺胺甲异恶唑能抑制能抑制S-S-华法林异构体代谢清除(华法林异构体代谢清除(S-S-华法林异构体比华法林异构体比R-R-华法华法林异构体抗凝效率高林异构体抗凝效率高55倍,因此临床上抑制倍,因此临床上抑制S-S-华法林异构体华法林异构体的代谢尤为重要)。的代谢尤为重要)。??与之相反与之相反西米替丁西米替丁和和奥美拉唑奥美拉唑能抑制能抑制R-R-华法林异构体代谢清华法林异构体代谢清除,适当延长除,适当延长PTPT。。??胺碘酮胺碘酮对对S-S-和和R-R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用华法林异构体代谢清除都有抑制作用。。影响药效的因素影响药效的因素————药物的相互影响(一)药物的相互影响(一)??有些药物通过抑制维生素有些药物通过抑制维生素KK依赖凝血因子合成、加快清除,依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如:二代、三或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如:二代、三代代头孢菌素头孢菌素、、甲状腺素甲状腺素、每天、每天>>、、肝素肝素等。等。??阿司匹林阿司匹林、、非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药和高剂量和高剂量盘尼西林盘尼