（S）-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺研究.pdf

30·张苗等㈣一吲哚啉一2一甲酸的合成工艺研究研究与开发()一吲哚啉一2一甲酸的合成工艺研究张苗1夏建胜z吕宏初z谢媛媛李坚军p(,绿色制药技术与装备教育部重点实验室,kL,),fl310014;,浙江天台321300)摘要以(1s1~2一乙酰氨基一3一(2一氯苯基)丙酸甲酯为原料、氯化亚铜为催化剂,经水解、偶联等反应制备培哚普利等降压药关键中间体——(5)一吲哚啉一2一甲酸的工艺,考察了该工艺偶联反应的反应介质、催化剂及其用量、碱以及用量、温度等重要因素对反应的影响。结果表明,优化反应条件为:水作溶剂,n(2一氯一L一苯丙氨酸盐酸盐):n(CuC1):n(Na2CO3)=::,总收率迭至l】%。该方法具有原料易得、高效经济、工艺简单、绿色环保等特点,有利于产业化生产。关键词一吲哚啉一2一甲酸;2-氯一苯丙氨酸盐酸盐;培哚普利;合成;+—(ACE)抑制剂,广泛用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭『l-31。),还可以作为肝X受体调节剂、以及具有抗癌等药理活性1。因此研究开发高效绿色的(S1一吲哚啉一2一甲酸的合成工艺具有重要的现实意义。目前合成(S1一吲哚啉一2一甲酸衍生物主要有以下几种方法:l1拆分法。以外消旋的吲哚啉一2一甲酸为原料,在乙醇溶剂中用)一一甲基苄胺为拆分试剂对其进行拆分,得到(5)一吲哚啉一2一甲酸,收率为63%~61。该方法反应条件温和、溶剂可回收利用、对环境污染小,但收率较低。2)不对称合成法。)一吲哚啉一2一甲酸叔丁酯,然后经水解得到目标产物f5)%1n。该法反应条件苛刻,且催化剂价格昂贵。31硝基胺化合成法。,4一二硝基一L一苯丙氨酸。然后经分子内的硝基胺化而得到6-ti~基一)一吲啉一2一甲酸f8l,该环合收率为66%。4)偶联合成法。以邻卤一苯丙氨酸为原料,在铜盐催化下经偶联反应得到一吲哚啉一2一甲酸,收率达96%t21。该方法收率较高。但所用的有机溶剂均为高沸点溶剂,后处理较繁琐,且不利于工业化生产。通讯联系人。电子邮件:******@:2014-01—10为了减少上述路线中产率较低、成本问题、后处理困难和环境污染等不足,在参考相关文献的基础上,以培哚普利关键中间体㈣一2一乙酰氨基一3一(2一氯苯基)丙酸甲酯为原料经水解反应、铜盐催化的偶联反应,合成(S)一吲哚啉一2一甲酸。(DMS0一d6为溶剂,TMS作内标);DZF一6050真空干燥箱;ZF—I型三用紫外分析仪;化合物的熔点用BochiB一540熔点仪测定,温度未经校正。Aglient一1200高效液相色谱仪(HPLC)。㈣一2一乙酰氨基一3一(2一氯苯基)丙酸甲酯