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药物性肝损害的诊断与治疗
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一、药物性肝损伤的定义
药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。
DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%~15%。
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二、发病机制



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1、发病机制分类
药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，%~2%。
特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后3~4周出现。
代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。
发病机制可互相重叠。
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2、病理生理过程
1）.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。
2）.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。
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3、病理表现
药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。
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三、临床表现



：可预测、不可预测
：急、慢性肝损伤，各自又分为几个亚型
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：24%~26%。如大环内酯类、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因等。其中，以大环内酯类和磺胺临床上最为多见。
2. 解热镇痛剂类：%。如水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。其中，以扑热息痛较常见。3．抗结核药类：8%~13%。除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死。
4．神经系统疾病治疗药：9%~11%。其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。
5．消化系统疾病治疗药：5%~6%。临床上多表现为轻度的胆汁淤积。如西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。
6．麻醉药：6%~11%。其中，氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。
7．激素类药及其它：激素类药物引起的肝损害约占药物性肝病的3%。以口服避孕药，雌激素和雄激素最为多见。其他药物，如抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。
8．中药：据不完全统计，可造成中毒的单味药达百余种，而能引起肝损害的中药也被不断发现，%。能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠，黄药子，三七，艾叶，鱼胆，蜈蚣，金果榄，野百合，苍耳子，雷公藤，四季青，贯众，丁香，朱砂，罂粟，常山，合欢皮，天花粉，肉豆蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成药壮骨关节丸，复方青黛丸，藻酸双酯钠，雷公藤多苷，养发生发胶囊，火把花银片等。这些中药可导致急慢性肝损害、胆汁淤积、脂肪肝，严重者可出现重症肝炎和肝衰竭。
在我国，中草药是DILI 的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、中枢神经系统用药及抗生素为主。
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因素
影响
药物
年龄
＞60岁易患，病情重
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮
儿童多见
丙戊酸钠、水杨酸类
性别
女性多见
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬
男性多见
阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤
剂量
血浓度与剂量有关
某些草药