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SGLT2抑制剂对糖尿病患者骨折、截肢的影响
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摘要:钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型口服降血糖药物,其降糖机制是抑制SGLT2,减少病足与糖尿病神经病变、糖尿病微血管病变密切相关[6]。糖尿病微血管病变血管壁损伤,基底膜增厚,管腔狭窄甚至闭塞,出现微循环缺血、缺氧,进而导致器官功能障碍[15]。糖尿病神经病变肢体末梢保护性感觉减弱或丧失,自主神经、运动神经功能受损可引起皮肤干燥、姿势与协调缺陷、足部生物力学改变,长期将导致下肢感染、溃疡形成和深部组织的损伤,最终发展为截肢。Hicks CW等[16]的研究证实了糖尿病截肢风险与糖尿病周围神经病变相关。另外,骨髓炎对糖尿病患者截肢的发生率也有一定作用[6],外周动脉疾病也会增加糖尿病足溃疡不愈合和截肢的风险[17]。Shin JY等[18]研究指出,糖尿病病程、血糖控制程度、吸烟史、既往截肢史是糖尿病截肢的重要危险因素,男性和吸烟糖尿病患者是预防糖尿病足和截肢的首要目标。
2 SGLT2抑制剂与骨折 SGLT2抑制剂对骨代谢的影响 SGLT2抑制剂可减少近端小管细胞顶膜中钠的重吸收,化学梯度改变后钠磷酸盐共转运蛋白的活性增加,导致近端小管中磷酸盐的重吸收和甲状旁腺素(PTH)的分泌增加,并且潜在增加了成纤维细胞生长因子23(FGF23)的分泌,导致骨吸收,对骨代谢产生不利影响;此外,抑制SGLT2也能导致维生素D的浓度降低,从而影响骨骼的钙化,这可能与SGLT2抑制剂导致骨折有一定相关性[19-21]。de jong MA等[22]研究发现,与安慰剂相比,达格列净可使糖尿病患者血清磷酸盐、PTH、FGF23水平分别提高9%、16%、19%。Blevins TC 等[23]的研究认为卡格列净也与血清磷酸盐升高有关。此外,Thrailkil KM等[24]利用链脲佐菌素诱导DBA/2J小鼠低胰岛素血症高血糖模型比较卡格列净和胰岛素对骨代谢的影响,结果显示接受卡格列净的小鼠尿钙和血清FGF23水平均增加。但Yabe D等[25]研究发现恩格列净不影响患者血清25-羟基维生素D、PTH水平,恩格列净对骨代谢的影响可能较小。
SGLT2抑制剂对骨密度的影响 Schwartz AV等[26]研究认为SGLT2抑制剂引起的体重减轻使骨骼负荷减少以及肌肉脂肪合成代谢减少造成的骨丢失可能是影响骨密度(BMD)的重要因素,而低BMD是骨折发生的重要危险因素。Bilezikian JP等[27]研究发现,卡格列净可降低糖尿病患者髋部BMD水平,对患者腰椎、股骨颈、前臂远端的BMD无影响。目前尚不清楚卡格列净造成患者髋部BMD改变的原因,推测体重减轻对骨密度的影响可能存在部位特异性。Thrailkill KM等[28]通过诱导slc5a2基因突变的Jimbee小鼠模型(小鼠血糖正常、尿糖严重、尿钙过多、渗透性利尿、伴有多食和多饮)模拟SGLT2功能丧失,结果发现小鼠皮质和小梁骨部位的组织矿物质密度降低,这可能与慢性高钙尿症有关。但Jimbee小鼠血糖未见异常,与临床上使用SGLT2抑制剂的高血糖患者相反,长期服用SGLT2抑制剂对骨骼健康产生有益或有害影响,还有待观察。Bolinder J等[29]研究发现,达格列净对糖尿病患者腰椎、髋关节和股骨颈BMD无影响,Rosenstock J等[30]的研究也支持该结论,该研究认为埃格列净与BMD降低无关。
SGLT2抑制剂影响骨折 SGLT2抑制剂主要通过改变患者机体钙和磷酸盐的稳态而影响骨代谢、骨密度,这可能导致骨折风险增加。Neal B等[3]研究发现,与安慰剂相比,使用卡格列净的糖尿病患者骨折风险增加了26%,但卡格列净剂量的增加并不会增加骨折的风险。Zhou Z等[31]研究发现,卡格列净的使用与跌倒引起的不良事件风险增加有关。另外,女性和肥胖参与者比例高、糖尿病病程长、有心血管病史、基线肾小球滤过率低、年龄较大,这些差异可能是骨折风险较高的原因[8,32]。与之不同的是,Perkovic V等[33]研究发现应用卡格列净与安慰剂的糖尿病患者骨折发生率相似(HR=,95%CI:~),但该研究的纳入患者发生骨折很少,大多数骨折由跌倒引起,也有可能是偶然发现的结果。Zinman B等[34]研究发现,,Yabe D 等[25]及Monteiro P等[35]的研究也有类似发现。除此之外,Wiviott SD等[36]的研究也认为达格列净不会增加骨折的风险。基于此,Toulis KA等[37]认为,在这种情况下达格列净对骨