抗休克药物.ppt

抗休克药物
休克是一种由于有效循环血量锐减、全身微循环障碍引起重要生命器官（脑、心、肺、肾、肝）严重缺血、缺氧的综合征。其典型表现是面色苍白、四肢湿冷、血压降低、脉搏微弱、神志模糊。引发休克的因子主要通过血量减少，心输出量减少及外O2，这些物质对组织有损伤作用。
6 细胞因子网络　
在细菌感染和外伤引起的炎症反应中, 局部可出现单核细胞、巨噬细胞分泌的TNF、IL-1 等细胞因子和C3、C5 等补体。细胞因子担负机体信息传递任务, 白细胞(中性粒细胞) 接受此信息而被激活, 遂聚集于炎症部位并与血管内皮发生反应。白细胞开始在血管内皮上滚动, 血管壁和白细胞两方面都通过细胞因子而表达粘附因子, 在两种粘附因子的相互作用下细胞附着于血管内皮, 然后通过血管壁间隙向外游走。通过白细胞所含的酶和产生的ROS 激起机体防御作用, 对组织也有损伤作用。
细胞因子介血流分布到全身，引起全身炎症反应，形成SIRS，并出现高细胞因子血症。此时白细胞一旦被启动，后再受到休克等侵袭，就会更大量释放细胞因子，加重休克的进展(二次打击学说)。NO 由iNOS 在细胞因子刺激下亦大量产生，与ROS、细胞因子同时发挥作用， 促进休克进展，并形成休克与缺血共同进展的类型。
二 休克时细胞因子及其炎性介质
1 肿瘤坏死因子
2　白介素
3　一氧化氮
4　内皮素
5　肾上腺髓质素
6 热休克蛋白
1 肿瘤坏死因子( TNF) 　
TNF 是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，分为TNF - α和TNF - β两种，TNF本身即可诱导休克。将高度纯化重组人TNF经静脉注入动物体内，当血中浓度达到感染性休克的水平时， TNF诱发的血流动力学、细胞及组织损伤的病理变化均与休克时相同。
作用机制为:
①作为内生性致热原引起机体温度的升高；
②通过直接抑制血管平滑肌，诱导内皮细胞诱导型一氧化氮合酶( iNOS)产生大量NO 和PGI2 ，引起血管扩张，血压下降，组织灌流减少；
③通过NO 依赖和非依赖机制破坏血管屏障的完整性，使毛细血管通透性增加，血浆外渗，回心血量减少；
④抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和组织纤溶酶原活化素的表达，刺激纤溶酶抑制。
2 白介素( IL)
IL - 1
IL - 1主要来源于单核细胞和组织的巨噬细胞,它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子( GMCSF)的强诱导剂，能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进活化中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放。
IL – 1还具有降低血压，增强内皮细胞的促凝活性及组织因子和血小板激活因子( PAF)的合成，引起血液凝固性增加；
IL-1β和TNF-α单独或联合运用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收缩功能和心室搏出量。
IL – 6
IL - 6由单核细胞和纤维细胞分泌 ，它可以刺激活化B 细胞增殖及其免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急性期蛋白。
创伤失血性休克时，肠道通透性增加与肠道局部和全身IL - 6 合成上调有关。
休克时血清IL - 6的含量升高比TNF -α延迟,但当其水平持续升高时，患者的病死率也会随之上升。
IL - 8
IL - 8由单核- 巨噬细胞、内皮细胞生成, IL - 8 对粒细胞有强大的趋化性，能使粒细胞脱颗粒，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌多种炎性递质，它还能加强其它因子的作用。
IL – 10
IL - 10具有抗炎和抑制机体免疫力的双重属性。
3 　一氧化氮(NO)
NO是一种不稳定的小分子气体，由L- 精氨酸(L - Arg)在一氧化氮合成酶(NOS)的作用下通过体内L - 精氨酸- NO途径生成。
NO的主要生物效应是:

扩张血管，抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息传递作用、炎症递质作用、细胞保护作用等。
目前发现NOS有两种,一种为原生型( cNOS) ,主要分布在血管内皮细胞及神经系统中,合成和释放的NO 发挥生理调节功能;另一种为诱生型( iNOS) ,主要分布在巨噬细胞、库普弗细胞、肿瘤细胞及肝细胞中。
iNOS的基因正常情况下不表达，在创伤、休克、感染、再灌注损伤等病理条件下其活性增加，合成大量的NO ，产生细胞毒作用，参与机体的病理损害。同时还抑制了结构型一氧化氮合酶( cNOS)的活性，使内源性NO 的合成减少，调节机体正常生理功能的能力减弱，加重了休克的病理生理过程。
4　内皮素( ET) 　
ET是目前所知作用最强的