无菌药品生产工艺验证.ppt

无菌药品生产工艺验证
概述
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等）
－－制品耐热
－－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装无菌原料）
－－制品不耐热
－－制品无菌性
蒸汽灭菌程序的验证内容
工艺与设备验证确认
禁止使用含石棉的过滤器材
过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
除菌过滤设备的基本要求
工艺与设备验证确认
无泄露
压力、流速、温度要求
化学性质、pH值
溶剂溶出物
生物性质应确认
毒性试验
通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求
过滤系统要求
工艺与设备验证确认
便于操作和调节
便于清洁处理
与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态
可重复重现工作状态（验证目的）
高灵活性
灌装封口设备基本要求
工艺与设备验证确认
－－装量准确，精度好，装量检测方便
－－速度满足生产规模要求
－－分装部件可在线/离线清洗灭菌
－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低
－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能
－－加塞位置准确
－－轧盖松紧适中，产品密封性好
灌装封口设备基本要求（具体内容）
工艺与设备验证确认
在设备最低速时进行静态充填重量检测
100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）
人工检测时应尽量加大检测频率
灌封重量监测系统
工艺与设备验证确认
制品包装的气密性
－－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）
－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）
－－电真空检漏
－－设备自动检漏
封口设备的验证
工艺与设备验证确认
需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露
计量装置准确，不会对系统造成污染
材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑
系统清洗、消毒功能好
搅拌密封严密，不会对配料造成污染
阀门、管路连接严密，装卸方便
系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌（吸吮）
配制工艺设备与管道系统基本要求
工艺与设备验证确认
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。
－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素
－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素
清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
工艺与设备验证确认
残留物：小等于10ppm
重铬酸钾残留物：小等于10ppm
pH值：与原注射用水一致
杂菌：小于25cfu/ml
内毒素：
判断标准
工艺与设备验证确认
采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量
卫生管理系统的验证
检查无菌区域内的厂房清洁规程
－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件
－－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期
无菌厂房的清洁灭菌
卫生管理系统的验证
无菌设备的清洁
－－清洁完成后，应将水排空
－－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器
－－使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物检测
无菌厂房的清洁灭菌
卫生管理系统的验证
检查条款5204：100000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强有力的数据证明可行。
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
卫生管理系统的验证
液体消毒剂灭菌
－－室内地面、墙面、天棚、门窗
－－设备、用具、操作台、桌椅表面
－－设备搬入过程的消毒
无菌1万级区域灭菌方法
卫生管理系统的验证
气体消毒剂灭菌（无菌室内空间）
－－甲醛气体
－－石碳酸与乳酸混合气体（1：1）
－－戊二醛气体
－－气化双氧水
－－臭氧
－－紫外线
无菌1万级区域灭菌方法
卫生管理系统的验证
107个枯草芽孢杆菌灭菌后含菌量应减少3个对数单位
无菌室灭菌标准
卫生管理系统的验证
细菌挑战试验
－－方法：每个试验位置的培养皿内有含107个枯草芽孢杆菌的试纸2张，设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸做菌检，如果无菌则试验完成，若有菌用另一张试纸做含菌数试验
－－标准：灭菌后枯草杆菌残留104为合格
－－熏蒸无菌后室内残留量的测试应有残余浓度<1～2ppm
无