手性药物及手性合成.docx

手性药物及手性合成
手性药物及手性合成
手性药物及手性合成
手性，手性药物及手性合成
胡文浩，周 静
（华东师范大学化学系，上海 200062）
摘要:手性是自然界属性，也是人类赖以生存本质属性之一，在生命过程中发生各种生Bestatin）为例，介绍手性药物及其合成方法。
乌苯美司（结构式如图3所示）是一种新型抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞产生和增殖。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后治疗，以及其他实体瘤患者。
从乌苯美司结构式可以看出，分子中存在着两个手性中心（即2位和3位）。最早合成乌苯美司报道是通过生物化学细菌发酵培养[4]。近些年来，随着不对称合成不断发展，越来越多化学合成方法被报道出来[5]。在众多不对称合成中，可以分为原料手性诱导不对称合成和不对称催化合成两类。
原料自带手性元素不对称合成主要是将原料中原有手性元素带入最终产物中，中间仅进行官能团转化，手性不变。如以(2S,3R)-2,3-环氧-4-苯基丁酸甲酯为手性源（图4），通过环氧开环，官能团转化得到(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后和L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反应得到化合物乌苯美司[5c]。
手性药物及手性合成
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而不对称催化反应则是依靠手性催化剂，诱导非手性底物和试剂， 直接向手性产物转化。在乌苯美司不对称催化合成方法中，除了运用酶催化实现之外[5j]，大部分都和手性催化剂有关。如利用Shibasaki 不对称Henry反应（图5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯为原料，(R)-联萘二酚金属镧配合物(La-(R)-BINOL)为催化剂，反应生成(2S,3R)-3-硝基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，进一步转化成(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，继而和L-亮氨酸苯甲酯生成乌苯美司[5h]。
随着“原子经济性”概念不断深入人心，目前合成化学研究重点逐渐转向探索新型具有原子经济性化学反应，多组分反应就是这些新型反应其中之一。多组分反应是指三个或者三个以上起始反应物用一锅法（one pot）在一起反应，并且所有反应物主要原子都存在于最后产物中，所以这类反应具有高原子经济性、高灵活性、高选择性和易操作性等特点。我们课题组一直致力于以重氮化合物（diazo compounds）为底物多组分反应研究工作，已经成功地通过三组分反应合成了
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β-羟基-α-氨基酸[7]、β-氨基-α-氨基酸[8]、α-羟基-β-羟基羧酸[9]、α-羟基-β-氨基酸[10]等一系列化合物，其中α-羟基-β-氨基酸就是乌苯美司基本骨架。
我们以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亚胺为底物，醋酸铑（Rh2(OAc)4）和手性磷酸（图6中cat.）为共同催化剂，一步反应生成具有两个手性中心α-羟基-β-氨基酸酯基本骨架结构，再通过去保护基得到α-羟基-β-氨基酸。这个结构虽然和乌苯美司结构不是完全相同，但通过改变反应底物取代基团，用这种三组分方法合成乌苯美司也是可以实现。我们课题组目前正在对