磺胺甲恶唑的合成工艺.ppt

磺胺甲噁唑的合成工艺
组长:郅勇飞
组员:吕峰戴启嘉应志远
目录


三. 3-氨基-5-甲基异噁唑的合成

磺胺甲噁唑(新诺明,Sulfamethoxazol,Sinomin),化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide),简称SMZ为白色结晶粉末,无臭、味微苦,溶于稀酸和稀碱。熔点168~172℃。
作为磺胺类药物,新诺明抗菌谱广,抗菌作用强,对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。排泄慢,半衰期长。
与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。
由于抗生素的发展换代,其使用范围正在缩小,但由于疗效确切,用药成本低,仍为国家基本药物。
磺胺甲噁唑的合成路线
由反合成分析知,磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径:
1. 磺胺钠盐法(切断法b)
由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料,其合成方法已经成熟,所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。
在合成3-氯-5-甲基异噁唑时,硝基物中间体不稳定,蒸馏时易分解爆炸;在合成新诺明的反应中,异噁唑的3位的反应活性低,而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏,使这条路线的应用受到限制。
(切断法a)
本法的关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。
3-氨基-5-甲基异噁唑的合成
剖析3-氨基-5-甲基异噁唑的结构可知,它是以1,3位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料,先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基,以便闭环时形成碳-氧键;在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基,如氰基等。这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物,如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。
在结构上含有氮-氧键结构的最简单化合物是羟胺和羟胺的酰基衍生物,如羟基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后的合成等价物

此法综合收率可以达到70%左右,但存在原料供应问题。

就羟胺而言,尽管氨基氮的亲核能力比羟基氧强,但在此反应中,这种差异还不足以使选择性足够好
在碱性条件下,使用羟胺的酰基衍生物,比如羟基脲,可以使收率提高到75%。
此法路线较短,收率较高,但羟基脲的价格较高,使得这条路线实用意义不是很大。

丙酮酸酯可由丙酮与草酸酯缩合制得。尽管步骤较长,收率不高,但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑的主要方法